抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用

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1、抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用目前，短效B2受体激动剂（SABA）在临床上只是用于哮喘急性发作时的对症治疗。虽然长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）作为COPD维持用药的地位早已确立，但是其在哮喘屮的应用价值究竞如何，冃前还不明确。来自美国纽约西奈山医学院的LindaRogers就以上问题结合最新文献进行了综述，文章发表于2015年1月的《CurrOpinPulmMed》杂志上。引言支气管舒张剂在哮喘的急性发作以及维持治疗上具有重要的地位。在现有的支气管舒张剂中，B2受体激动剂被指南视为一线用药。短效B2受体激动剂

2、（SABA）比如硫酸沙丁胺醇，被推荐为门诊或者住院哮喘患者急性发作时的缓解用药。只有当患者使用足量吸入糖皮质激素（ICS）后仍然无法有效控制症状时，加用可吸入的长效B2受体激动剂（LABA）例如沙美特罗以及福莫特罗才会起效。在这种情况下如果要达到完全控制的目标，常规联合使用ICS加LABA,可以改善患者肺功能，缓解其症状，减少急性发作的次数以及降低ICS的用量。然而，哮喘患者使用LABA的长期安全性受到了质疑，美国食品药品管理局（FDA）推荐在哮喘患者的症状得到控制后，应从其治疗方案中撤除此类药物。此外，有一些

3、哮喘患者即使使用了中等量的ICS加LABA,依然不能够有效控制其症状。可吸入的抗胆碱能药物是另一种支气管舒张剂，主要用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的管理。短效抗胆碱能药物（SAMA）比如异丙托漠钱，主要限于用來缓解成人或者儿童哮喘患者急性发作时的症状，尤其是耍与SABA联合使用。最近有一些研究评价了长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）如嗥托漠鞍，作为慢性哮喘患者维持用药的价值。哮喘患者可使用抗胆碱能药物的理由副交感神经通过外周的抗胆碱能受体信号通路，来调节过敏性疾病（包括哮喘）患者的气道口径和气道炎症。其作用

4、的效应组织包括气道的平滑肌和粘液腺体。胆碱能活性增强是气道平滑肌收缩的主要驱动因素，对于哮喘患者而言气道平滑肌收缩增强是导致其症状的主要原因。更重耍的是，大多数哮喘患者因为胆碱能活性增加和气道平滑肌肥大会产牛气道高反应性。另外，副交感神经通路还可以调节炎症细胞和其他的非炎症细胞包括成纤维细胞，共同导致气道炎症以及气道重塑。动物和人体实验都清楚的显示了阻断肺部胆碱能神经活性的好处，不仅是通过调节气道收缩來改善肺功能，而且可以发挥非支气管舒张的作用,包括减少粘液分泌和减轻气道高反应性。抗胆碱能药物的药理学肺部有5种

5、毒蕈碱样受体，分别是Ml,M2,M3,M4和M5,然而只有Ml,M2,M3可以发挥作用。在副交感神经节中毒蕈碱样受体密度最高，其次是粘液腺，平滑肌和神经纤维。吸入抗胆碱能药物（也叫做吸入毒蕈碱样拮抗剂），可作用于这些受体，被用来治疗气道疾病的历史已经很长了。早在17世纪，印度药典就推荐吸入具有抗胆碱能作用的植物牛物碱药物比如颠茄和曼陀罗，来治疗各种包括哮喘在内的气道痉挛。19世纪早期，抗胆碱能生物碱被引入欧洲和美国，以阿托品或者曼陀罗雪茄、香烟的形式治疗急性哮喘。然而，使用这类制剂最主要的担忧在于其安全性，尤其

6、是阿托品这类叔胺类复合物，可以轻松的透过血脑屏障。对其安全性的担忧使得人们开发出了合成的季胺类化合物，在吸入给药时几乎不透过血脑屏障。异丙托漠鞍是一种作用时间相对较短的药物，一般只有4到8小时。可以通过定量吸入器(MDI)或者气雾剂的方式给药。另外，它与沙丁胺醇放在同一个装置中制成的联合制剂可以作为COPD的维持用药。在哮喘治疗中其主要局限于控制急性发作时的症状。2000年早期出现了唾托漠鞍，其作用时间至少为24小时，因此作为COPD维持用药时推荐每日一次给药。曝托漠钱可以通过干粉剂(DPI)的形式吸入，但最近

7、出现了软雾吸入剂(SMI)这一种新的给药方式。最近，许多新型的LAMA也被批准进入临床(aclidinium,glycopyrinium,umeclidinium),他们可以每日两次或者每日一次给药，单独或者联合吸入LABA治疗COPDo短效抗胆碱能药物在哮喘急性发作和慢性管理中的临床价值短效抗胆碱能支气管舒张剂通常被用于儿童和成人哮喘急性发作时的对症治疗。在SABA的基础上加用异丙托漠钱治疗哮喘急性发作的系统性回顾显示，联合用药只能适度改善患者的肺功能，但却可以显著的减少住院次数。成人或者儿童哮喘患者只有在中

8、至重度发作时才能从联合用药中获益。儿童患者的使用获益只限于急诊用药，住院后两种支气管舒张剂联用,并没有显示岀可以减少住院天数，或者改善其他临床预后的效果，因此不做推荐。慢性成人哮喘患者使用SAMA通常局限于无法耐受SABA的患者，或者作为具有潜在心血管疾病风险患者的替代治疗。成人哮喘患者的研究发现，虽然SAMA在改善患者呼吸困难评分和呼气峰流速(PEF)方面具有统计学意义的显著差异，但