局麻药全身毒性的脂肪乳剂治疗从理论研究到临床实践

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1、局麻药全身毒性的脂肪乳剂治疗：从理论研究到临床实践温州医学院附屈第一医院麻醉科徐旭仲区域阻滞新技术如超声技术和连续输注导管置入的引入，增加围术期区域阻滞的发展和可用性。局麻药误入血管或过量引起的中枢神经系统毒性和心血管虚脱虽然少见，但常常是致命的，1928年Mayer首先描述了局麻的过量的全身毒性反应，报告了40例局麻约相关的死广病例。1979年GeorgeAlbright强调了现代亲脂局麻药的危险性。在区域阻滞麻醉屮最危险的急性令人害怕的并发症是局麻药误注入血管引起的全身毒性。虽然外周神经阻滞后发生全身毒性反应不常见，成人发生率大约7.5-20/万例麻醉，但它可能会因难以治疗而威胁牛命。局

2、部麻醉约毒性的临床表现从局部的神经、肌肉毒性到屮枢系统、心血管系统的崩溃及昏迷都有。中枢神经系统毒性包括颤抖、肌肉颤搐、强直性抽搐、通气不足、呼吸停止。心血管毒性主要的表现是心律失常和心肌抑制。局部麻醉药过量能引起一系列的心律失常，包括室性房性的传导阻滞、完全性心脏传导阻滞、心搏暂停、心室异位、室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、室颤。然而局麻药引起的毒性机制到目前为止还不很清楚，特别在分子机制方面。一个简单的解释是所有的局麻药的双极性分子，它不仅有脂溶性特性述有水溶性特性，所以它能进入许多细胞的不同区域，可能作用不同的细胞膜、细胞器，大量与膜及细胞溶质中的帶电荷的分子结合。实验研究表明局

3、麻药多途径、多水平的改变细胞信号传导和代谢过程。不仅改变钠，钾,钙离了通道的离了流动，而且改变了配体和B2肾上腺能受体结合，抑制cAMP第二信号传导系统。其它可能作用的部位包描G■蛋白结合的离子通道，线粒休的ATP合成，内皮氧化亚氮的释放。所有这些跟局麻药过量引起的严重心血管抑制的分子机制还是不清楚。因此冃前认为局麻药同时在多水平的干扰细胞功能和内环境的稳定是临床上局麻药中毒造成严重而难治的根木原因。熟悉局麻约中毒处理的预案和模拟训练是提高麻醉质量管理的内容么一。在脂肪乳剂治疗局麻药心脏毒性之前，心肺转流术是在治疗难治性的局麻药过量心脏停搏抢救屮唯一显示冇效的方法，但并非所冇的医院都能及时建

4、立心肺转流术，因而限制了临床应用。近几年在美国主流麻醉杂志发表的一系列文章关于治疗区域阻滞灾难性的并发症一局麻药过量引起的心血管虚脱采用脂肪乳剂治疗视乎是有效的。我们最近的报道也支持脂肪乳剂治疗局麻药毒性是有效的。一、理论研究在过去十余年冇些文献资料显示输注脂肪乳剂能减轻并逆转局麻药心脏毒性。主要理论的研究总结如下：1、脂肪乳剂降低心肌阻滞布比卡因作用：1998年WeinbergGL等在进行布比卡因对离体线粒体上依赖肉毒碱脂质转运干扰的实验时，偶然发现通过脂肪乳剂预处理SD大鼠的布比卡因诱导心脏停搏剂量响应曲线改变，大幅度增加布比卡因诱导大鼠停搏的剂量，并证实在血浆和脂肪乳剂混合液中布比卡因

5、在脂质屮的浓度是水相的12倍左右。因此推测输注脂肪乳剂后可能是在血管内形成脂质层,使脂溶性药物如布比卡因吸附并隔离在其小，即从水相进入脂相（萃取效应），相对的减少布比卡因血浆屮游离药物浓度，捉出了"lipidsink,脂质吸附”假设。这一组研究人员此后述观察了脂肪乳剂对布比卡因致实验犬心搏骤停后的复苏效果，结果同样令人鼓舞［纲。在给心搏停止的犬实施标准化心肺复苏10分钟后（模拟通常发生不明原因心搏骤停后的常规处理场景），分组分别注射生理盐水或20%脂肪乳剂，结果接受生理盐水注射的6只犬全部死广，而另外6只接受脂肪乳剂的犬全部复苏成功，用脂肪乳剂复苏期间犬的血流动力学、氧分压、心肌PH值均比生

6、理盐水处理的犬冇改善。为进一步研究脂质的作用机制，2006年WeinbergGL等〔约在离体大鼠布比卡因致心搏停止模型屮，通过KRB灌注液屮冇无加入1%的脂肪乳剂比较心肌活检标本屮同位素标定的布比卡因含量差别，利用布比卡因输注停止时为0时及停止后30s、60s、90s、120s时左室心尖布比卡因浓度绘制曲线，两组都符合单指数衰减曲线模型，通过似合得出脂肪乳剂组的吋间常数平均在37s（32〜43s）,而对照组时间常数平均83s（66〜110s）（P<0.02）o比较研究终末时间点（120s）心肌活检标本中的布比卡因浓度，应用脂肪乳剂组平均为（22.1±2.2）nmol/g,而对照组为（75.7

7、±5.8）nmoVgo因而推测输注脂肪乳剂后可能相当于提供一种脂质吸附介质，使得与心肌细胞结合的布比卡因迅速解离而返回循环池屮（即洗脱效应），快速降低心肌布比卡因含量使心肌细胞的功能得以迅速恢复。我们在大鼠离体心脏布比卡因毒性的研究屮，也发现脂肪乳剂治疗组心肌组织布比卡因浓度显著低于对照组。而且发现脂肪乳剂即使低浓度（0.2-0.5%）也存在复苏效应，并且脂肪乳剂浓度与复苏后心脏功能存在明显的剂量■效应反应，