地高辛临床获益与风险的研究进展

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1、地高辛临床获益与风险的研究进展【摘要】作为最古老的心血管药物，地高辛现今仍广泛用于临床治疗慢性心功能不全（CHF）及房颤（AF）。经典临床试验的后续分析对地高辛获益与风险进行再次论证，提出地高辛的临床应用需要重新审视。现就地高辛在CIIF及AF患者中的疗效观察及风险评估进行综述，并JL介绍地咼辛在临床应用方面的最新进展。【关键词】地高辛；慢性心功能不全；心房颤动【中图分类号］R972【文献标识码］Adoi：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.06.034洋地黄是最古老的心血管药物，其在血流动力学、神经激素及电生理等方面的临床经验及研究证据已经过200余年的

2、积累。对于慢性心功能不全（CHF）患者，地高辛可以有效缓解症状、提高纽约心功能分级、适当提高左室射血分数以及减少住院基于PROVED.RADIANCE及DIG等研究成果，地高辛于1998年经美国食品和约物管理局（FDA）批准引入CIIF临床治疗并在之后的指南中被明确推荐。此外，地高辛也广泛应用于临床控制房颤（AF）患者的心室率。然而，地高辛的AF治疗效力尚存争议。1地高辛在CHF治疗中的临床评价地高辛作为CHF治疗药物具有不降低血压、不影响肾功能及电解质、易于联合用约、经济廉价等特质，其在治疗CIIF方面的应用可追溯到几个世纪之前。强大的证据支持地高辛在有症状的CHF治疗中的积极

3、作用。PROVED研究是为期12周的安慰剂对照地高辛撤约试验。研究对象为心室收缩功能降低的具有稳定心力衰竭症状的窦律患者。经过地高辛及利尿剂联合治疗，屮断应用地高辛的患者较持续应用地高辛的患者心力衰竭加倍恶化，活动耐力及左室射血分数普降。在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿剂，患者还同时接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗。尽管利尿剂及ACEI被持续给予，地高辛的中止与升高6倍的心功能恶化有关。试验组患者生活质量及左室射血分数皆有所下降。几项大规模前瞻性临床随机对照试验已经证实了地高辛应用在CHE同时不合并AF患者中的受益。然而，根据此类研究中规模最大的DIG研究成果

4、，在严格控制地高辛血药浓度的前提下，地高辛对死亡率的影响呈现出中立，而在发病率方面则有所提高。DIG研究是迄今为止规模最大的评判CHF患者地高辛应用安全的临床试验，该研究入选对象除外了AF患者。患者在被随机给予地高辛或者安慰剂治疗后，地高辛组在全因死亡率及心血管死亡方面未见明显差异。另外，地高辛组患者CHF所致死亡表现出下降趋势，尽管这一优势被地高辛附加的包括心律失常在内的额外死亡风险抵消。地高辛还可以有效减少由于心功能恶化所致的住院延期。DIG研究的新近后续研究显示，地高辛联合利尿剂及ACEI治疗可显著降低CHF患者1年期死亡率及住院日。此外,RTKS-HTA研究中对于CHF患

5、者地高辛未表现出明确的额外风险。在DIG研究结论公布Z前，曾有基于PROVED及RADIANCE试验数据的研究表示地高辛对CIIF患者普遍终点事件的获益效果和血夯浓度无关。DIG研究引发了后续研究対于血清地高辛浓度的持续关注。对DIG试验数据的深入分析显示，地高辛仅在血药浓度低的窦性心律患者中受益，包括心脏收缩功能尚存的患者在内，其死亡率及住院日皆有下降。原因据推测在于地高辛的正性肌力以及神经激素调节作用在低血药浓度时得以充分体现。尽管较早的研究也已证实高血清地高辛浓度对于左室功能有积极意义，DIG研究的事后分析提示血药浓度高的患者结局较差，其全因死亡率及心律失常相关死亡率皆有所

6、升高。因此有研究认为具有CI1F或者左室射血分数低于45%的男性患者优化后的血清地高辛浓度应介于0.5-0.8ug/LoDIG研究对患者的血清地高辛浓度进行了严格的定期随访和监控。虽然严密监测是保障用药安全性的有力手段，然而在临床实际工作中，堪比DIG研究标准的地高辛用药监管是难以贯彻执行的。指南推荐洋地黄类药物用于有症状的CIIF治疗。这些推荐主要基于评佔轻中度CIIF患者症状、活动耐量及生活质量的小型短期研究。多项回顾性研究专注于地高辛在选择性CHF亚组屮的治疗效果。为评估当前CHF治疗策略屮地高辛治疗部分对结局事件的影响，近期Val-HeFT试验数据被再次分析，结果表明在全

7、因死亡率、首次发病事件及CHF住院H等方面地高辛皆无获益。左室功能障碍研究的事后分析提示应用地高辛治疗患者其发病及死亡风险皆有所提高。CHF治疗中地高辛的应用需要重新权衡。2地高辛在AF治疗屮的临床评价地高辛数十年来在全球范围内广泛应用于AF患者的心率控制治疗，在近期的AF相关研究中，地高辛的应用率从35%至70%不等。AF是当今最常见的持续性心律失常。多项研究证实AF患者发病和死亡风险较窦律患者显著升高。除了预防及控制血栓事件，AF的治疗策略主耍包括两大部分,其一是通过抗心律失