从概率论浅析药品临床试验的安全性评价

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1、从概率论浅析药品临床试验的女全性评价审评三部杨进波摘要：木文运用概率的理论，分析我国药品临床试验的安全性评价及其应当注意的问题。实际工作中，经常会遇到以卜•类似的疑问。如：注册分类3药品做至少100对随机对照临床试验对药品安全性评价意义何在？注册分类1和2的新药临床试验的最低病例数(I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例)能满足安全性评价要求吗？很多人甚至提出不同意见，认为药品临床试验安全性评价的样本大小应按统计学要求进行估算，无需另作规定，否则将诱使申办者追求最低例数进行临床试验。木文从概

2、率论浅析药品临床试验的安全性评价及其应当注意的问题。药物临床试验的安全性评价是与有效性评价同样重要的一个方面，但乂与有效性评价有一些根本性差別。与有效性评价不同，安全性评价更关注某不良反应的发生率，即根据发生不艮事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的“粗率”，并比较重视不良事件的个体化情况。那么，在药物临床试验中，如何保证药物上市具有足够的安全性，即样本量究竞需耍达到多大才能使发现某个不良反应的“概率”满足统计学和临床医学的要求。要解决以上疑问，首先必须了解“概率”的相关理论。根据概率论，如果n个病人中，第1、2、……、

3、n个病人的发生不良事件分别设为事件El、E2、……En,若这些事件是互不相关的，这时El、E2、……En同时发生只有一种可能，这是统计学中常见的二项分布，其概率是它们各自发生概率的乘积：P(E1与E2与与En)=P(E1)XP(E2)XP(En)如以总体药物不良反应(adversedrugreaction,ADR)发生率为2%为例，所有病人都发生ADR的概率可以这样计算:0.02X0.02X-X0.02=o但如果要计算病人未发生不良事件的概率，则必须考虑会有多种可能，比如n个病人中有n—1个发生ADR的“结果”有n-1种：分别是

4、第1、第2、……第n个病人没有发生ADR,其他人都发生了。应分别根据这n-1种町能中每一个的发生概率(发生和未发生不良事件分别是0.02和0.98),计算出它们的概率,并把这些概率加在一起(因为发生和未发生不良事件是和互排斥的事件)，这就是n个病人中有n-1个发生不良事件的概率，不难看出，它应该等于：理解了概率的初步含义，再看一定例数的样木可发现ADR例数的概率。仍以总体ADR发生率为2%为例，根据以上公式，100例样本至少发现1例ADR的概率为表1中除了发现数为0以外的概率Z和，即86.74%。表1总体ADR发生率为2%时10

5、0例样本中可发现ADR例数的慨率发现例数I］匚［匚［匚［概率013.2627.0753.54100.001000.00新药临床试验中，ADR的个体化分析非常重要，只要发现1例某种ADR,都会在后续研究中对此类ADR加以关注。英至会在将来的药物使用说明书得到反映，以期引起警惕。因此，ADR的发现率尤为重要，特别是作为早期研究的II期临床试验。根据以上原理，可计算我国规定的最低例数对ADR的发现率，结杲见表2。表2法规规定最低病例数下各种不良反应的发现率(％)病例数(试验分期)常见不良反应一“般不良反应罕见不良反应5%2%1%0.5

6、%0.2%0.1%loo(n)99.4186.7463.4039.4218.149.52100(11)+300(111)>99.9999.9798.2086.5355.1032.981oo(n>3oo(in>2ooo(rv)>99.99>99.99>99.99>99.9999.1890.94由表2可知，按照法规最低病例数要求，可得出以下结论：(1)完成II期临床试验(或注册分类3至少100对随机对照临床试验)后，发现2%及5%的常见ADR的概率分别大于85%及99%；(2)完成II+III期临床试验后，发现0.5%及1%的一般A

7、DR的概率分别大于86%及98%；(3)完成TI+ITI+IV期临床试验后,发现0.1%及0.2%的罕见ADR的概率分别大于90%及99%；根据以上结论，不同类型临床试验的安全性评价的目的和策略应当不尽相同。在早期的I期临床试验中，收集安全性数据的冃的是识别治疗中最常见的ADR,因为该期试验的研究例数冇限，只冇那些发牛•率相当高的ADR才能被观察到。对于一种新的治疗，若在该阶段很快就发现有严重的ADR,将可能导致开发计划的终止。对于牛•物等效性试验，因为该化合物的药理特性已经熟知，安全性评价不是此类试验的重点，收集安全性数据的冃

8、的主要是为了预测待注册产品由于新的变更是否带来明显的ADR,而这一般可以通过药学的质量控制进行管理。对II期试验或注册分类3至少100対随机对照临床试验而言，其发现常见ADR的概率已经足够，但对罕见安全性事件的监测稍显欠缺。故新药II期临床试验的H的仍是识别常见