浅析中药ⅱ、ⅲ期临床试验安全性评价的意义和方法

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1、浅析中药ii、m期临床试验安全性评价的意义和方法审评一部程龙从目前临床试验报告存在的问题来看，对临床试验屮对于ii/iii期临床试验的安全性方面的观察和总结重视不够。通常报告的总结非常的简单，观察的项目较少，对于不良事件的描述也不详细，得出的结论也缺乏正确的分析方法与数据支持，甚至武断作出“不良事件与药物无关”的结论。通常，研发人员认为I期主要观察药物安全性信息，ii/iii期主要验证有效性，因此，对ii/iii期临床试验安全性信息重视不够，影响了对于药品安全性的全而评价和认识，而造成反复发补，耽误了药品注册的时间。这是研发单位以及药审机构均不愿意看到的现象。为了减少这一现象发生

2、，卜•面从跖品审评的角度，就ii川I期临床试验安全性分析的重要性以及分析方法作一简要说明，以期对药品的安全性研究和总结冇所帮助。不论中•药、西药，美国的FDA以及ICH以及EMEA,还有SFDA,对于II川1期临床试验安全性分析极为重视。尤其对于屮药来说，药物临床试验对于药物安全性的评价不仅仅局限在I期临床，II川I期临床试验安全性信息可能更为重要。回顾文献发现，近年中药不良反应的特点主要为：性别分布上无明显差异；在年龄分布上有文献认为屮老年较多；屮药不良反应表现涉及多系统、多器官，较为复杂，按其临床表现和累及的器官进行可分为：变态反应表现为药疹，皮疹，胸闷，心慌等，过敏性休克占

3、9.6%o消化系统：表现为腹痛，腹泻，恶心，呕吐等。神经系统：表现为耳鸣，头痛，头晕等。血液与造血系统：表现为血小板减少、过皱性紫瘢、粒细胞减少、白细胞减少；循环系统：表现为胸闷、心悸、心律失常。泌尿系统：表现为腰肾剧痛、尿少、浮肿、血尿、肾功能衰竭。呼吸系统：表现为干咳、哮喘、呼吸困难、急促。内分泌系统：表现为月经紊乱、低血糖。其他方面：表现为口腔溃疡、牙鲍、狂躁症。从产生中药不良反应可能原因的原因来看，主要可以分为：(-)药物方而的原因：包括跖物成分、品种、产地与采收、炮制、制剂质量、约理作用、剂型、相互作用等；(-)机体方面的原因：个体差异、年龄、种族、性别、病理状态、生理

4、周期等；(三)使用方面的原因：剂量、周期、辨证、滥用等。如果除外药学方面的原因，假设药学方面是合格的。机体方面的原因和使用方面就是主要因素，原因I1/III期临床试验与［期是截然不同的，是不能相互取代的。而冃，大部分的中药复方无I期临床试验，其安全性的评价主要靠II/III期临床试验來进行。我们从三个方面（用药程度、常见不良事件和严重不良事件）來逐一分析II/III期临床试验屮安全性分析的重要性。一、用药程度（试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等等）。这是评价药物不良反应的最重要的一个指标。I期临床试验增加剂量仅仅是其屮的一个方而，对于II、III期来说，虽然用药剂量不如I

5、期临床试验耐受性试验剂量大，但是在用约持续时间通常长于I期，用药人数明显增加，用药的具体适应症不是健康人，而是具体患者；患者的个体差异更加明显，年龄的跨度通常增加，种族、病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用约的群体接近于约物上市后的临床实际应用状况。而一般讲，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反应。二、常见不良事件和实验室指标改变。需耍分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。常见的不良事件通常在II/II【期临床试验中是可以发现的，如一些消化系统的不良反应等。三、严重不良事

6、件和其他重要的不良事件。应注意描述因不良事件（不论其是否被排除了与药物有关）

7、佃捉前退出研究的受试者，或死广患者情况来进行。多种文献分析一致认为:按照用约途径分析，注射剂在目前中约不良反应中占首位，其中，过墩反应最常见。严重不良反应，包括死亡多曲注射剂所致。而引起过敏反应与个体差异、种族、年龄以及病理状态等关系密切，只有通过增大样木量才可发现。黄金有价，生命无价。药物上市前的严重不良反应主要是在I［川I期临床试验中发现的当然，在临床试验中存在伦理学的矛厉，为发现严重不良反应增加临床观察的样本量，对于试验患者来说，承担了较大的安全风险,似乎又悖伦理，但临床研究的目的就是要通过上市而

8、少数人的临床试验，来换取上市后多数人的安全，因此，这也是符合社会伦理的。下面就安全性分析的方法作一简单介绍，以期提高临床试验安全性报告的质量，减少发补，缩短注册时间。需要明确的是，安全性分析的对彖是在试验屮任何使用一次以上受试药品的受试者，他们均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。目而的研究报告经常将脱落病例排除在外，经常是简单说明患者出差，中途停止等，未进行跟踪随访和安全性的说明。首先应对试验过程中所出现的不良事件作总体上的简要简述。对受试药品和对照药的所有不良