第18章+解热镇痛抗炎药与抗痛风药

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1、2021/8/4第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs非甾体抗炎药non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs发展简史1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylicacid）1899年Bayer药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河20世纪50年代合成了吡唑酮类20世纪60年代合成了吲哚乙酸类20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等2021/8/42021/

2、8/4主要作用解热镇痛抗炎抗风湿广义抗炎药概念解热镇痛抗炎药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1受体拮抗药2021/8/4NSAIDs按结构分类水杨酸类苯胺类：不具有抗炎和抗风湿吡唑酮类吲哚乙酸类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸苯乙酸类共同作用机制抑制环氧酶（环氧合酶,COX）减少前列腺素（PGs）合成2021/8/42021/8/4Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme2021/8/4表18-1环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类环氧酶(cyclooxygenase)

3、COX-1COX-2亚型固有型诱生型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成生理学功能保护胃粘膜细胞间信号传递调节血小板功能骨骼肌细胞生长调节外周血管阻力分娩调节肾血流量和肾功能病理学损伤早期的疼痛、风湿病炎症反应2021/8/4根据药物对COX2的IC50/COX1的IC50的比值进行分类COX无选择性抑制药萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4)COX-1低选择性抑制药布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5)COX-1高选择性抑制药阿司匹林(166)、吲哚美辛(

4、60)、舒林酸(100)、吡罗昔康(250)、托美汀(175)COX-2选择性抑制药塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、尼美舒利(0.007)2021/8/4药理作用与作用机制1.解热作用下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。病理：发热激活物刺激单核－巨噬细胞产生并释放内生致热原内生致热原：引起下丘脑PGE合成和释放增加，（炎性CK）升高体温定点，引起发热。NSAIDs抑制下丘脑COX，阻断PGE合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体温。发热机体的一种防御反应诊断疾病的依据之一不宜见热就解高

5、热消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，应用解热对症疗法退热小儿、年老体弱慎防虚脱。2021/8/42021/8/42021/8/42.镇痛作用组织损伤或炎症引起的疼痛：有效：中度镇痛，慢性钝痛；无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。致痛物：缓激肽、PGs，引起疼痛。PGI2和PGE2提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性。NSAIDs抑制外周病变部位的COX，减少PGs合成。（包括脊髓和其他皮质下中枢）疼痛作用机制组织损伤炎症刺激致炎致痛物质释放增多刺激感觉神经末梢组织胺、缓激肽PGP

6、GE1、PGE2、PGF2α痛觉增敏解热镇痛药抑制PG合成2021/8/42021/8/43.抗炎作用抗炎作用强度相差很大；对症治疗关节炎，缓解关节的红、肿、热、痛炎症局部PGs：强致炎物质，扩血管和增加白细胞趋化性，协同其他致炎物质(缓激肽、组胺）加重炎症。NSAIDs抑制炎症部位COX-2，间接抑制白细胞游走、聚集；减少缓激肽形成；稳定溶酶体膜并抑制溶酶体酶释放等多种作用。PGI2和PGE2，抑制溶酶体酶释放、抑制氧自由基产生、抑制淋巴细胞激活的作用。长期使用NSAIDs可能会加重组织损伤。2021/8/4局部表现:

7、红、肿、热、痛及功能障碍炎症2021/8/4CausesofInflammation1、physicalagents（物理性因子）2、chemicalinjuries（化学性因子）3、biologicalpathogens（生物性因子）4、necrotictissue（坏死组织）5、Immnologicalreaction（变态反应或异常免疫反应）2021/8/4一、水杨酸类阿司匹林：最常用水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药二氟尼柳：水杨酸：2021/8/4***阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸，acetylsalicyl

8、icacid）代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性用量<1g，代谢物水杨酸盐按一级动力学消除用量>1g，超过消除能力，按零级动力学消除水杨酸盐弱酸性，量过高中毒，碳酸氢钠，碱化尿液,增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。2021/8/4药理作用与临床应用1.解热镇痛作用较强适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛