第17章+合成抗菌药

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1、合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents第一节合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿

2、道、肠道及其它细菌性感染。1.磺胺药物的发展第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。在这一时期的药物有：磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。这一时期的药物主要有：磺胺甲

3、氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时；磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时；磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”；磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。2.磺胺类药物的构效关系1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上

4、一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。3.抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的类型有

5、很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发现乙胺嘧啶（Pyrimethamine）能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。

6、当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3~4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1：1时增效最显著。美替普林（Metioprim）溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。溴莫普林（Brodimoprim）四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲

7、广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。四氧普林（Tetroxoprim）4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸(eseudodihydrofolicacid)，从而抑制细菌的生长繁殖。本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与抗菌增效