[临床医学论文]同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭2

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1、同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭［关键词］慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗健康网讯：唐韵（综述）路建饶（审校）上海山静安区中心更院肾内科200040【摘要】高同型半胱氨酸（Hey）血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发牛率高。Hey通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱H肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hey血症的有效措施。在慢性肾功

2、能衰竭患者屮，心血管疾病（CVD）的发生率较普通人群高10-20借，是常见的并发症和主要死因之一。终末期肾衰（ESRD）患者CVD的高发原因仅川一些传统的危险因索如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲状旁腺功能亢进等是很难完全解释，现己发现还存在另一些非传统致病因素，如高同型半胱氨酸（Hey）血症等。CRF患者普遍存在高Hey血症，其发生率是正常人的33倍，血浆Hey每增加1umolL,血管通路栓塞的危险增加4.0%,心血管事件（CVE）的危险性就增加6%o高Hey血症己被广泛认

3、为是引起动脉粥样碾化，增加CVE的独立危险因索［1・13］。1.同型半胱氨酸的代谢1.1存在形式Hey又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。止常人体内游离Hey很少，一般是以蛋口结合形式存在，前者占20%,后者与清蛋H结合，占70-80%o1.2代谢过程Hey是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种途径。再甲棊化途径：约有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5■甲基四氢叶酸为甲

4、基供体，发牛再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基供体（N-5甲基四氢叶酸）是由N-5,10-亚甲基四氢叶酸述原酶（MTHFR）作用于N・5,10■亚甲基四氢叶酸形成的。转硫途径：另外约50%的Hey经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和a酮丁酸，此过程需维生素B6依赖的胱硫醯B合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。2.影响Hey代谢的原因正常人体内Hey含量很少。多种原因可引起Hey在体内的蒂积，主要涉及到遗传、营养、药物及肾功能等因素。2.1遗传因素近年來发现MTHFR基因C677T存在多态性，且这种多态

5、性可导致酶活性的降低，影响叶酸的活化，从而导致血Hey水平的升高。TT型患者的血浆Hey水平显著髙于CC型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫讎B合成酶的基因发生突变也可能会导致高Hey血症的发生。2.2营养因索摄入的B6、B12、叶酸等维生索不足会造成获得性Hey代谢障碍。因为维生索B6是胱硫醯B合成酶和胱硫瞇Y裂解酶的辅酶，当体内维生索B6缺乏，会使这两种臨的合成发牛障碍，继而引起Hey在体内的积箫；维牛素B12是N5-CH3-FH4转叩基酶的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供

6、体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲棊不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同吋造成Hey的蓄积。2.3药物、疾病因素应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋吟及利尿药等、某些疾病如换皮病和慢性肾功能不全等均能使血浆Hey浓度增高。2.4肾功能因素肾脏木身是引起高Hey血症的重要原因之一。肾脏在Hey的代谢清除屮发挥了关键的作丿IJ,正常人每天产生约15・20mniol的Hey,其屮人部分在细胞内分解代谢，只有约1.5mmol的Hey释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中70%的Hey得到淸除。另外，H

7、ey代谢有关的酶如胱硫醛0合成酶、甲基转移酶、MTHFR等均存在于肾组织内。肾功能受损时，这些酗缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血屮Hey累积。肾功能是一项决定血循环屮Hey含量的重要指标，血肌酹值并不能精确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究表明，Hey水平其至比血肌酊水平更能反映肾功能的程度。Hey与年龄正相关，而肾功能与年龄负相关。3.同型半胱氨酸毒性的可能机制3.1氧化和亚硝化反应产牛内皮毒素作用研究显示Hey能发牛氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生拜自山基、过氧化氢等

8、氧自山基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，淸除氧自山基臨的活性降低。一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。改变内皮细胞棊因表达，诱导细胞凋亡。3.2刺激血管、心肌平滑肌细胞增生Hey可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。在体外实验中，Hey诱导血管平滑肌细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原,促进氧口市基牛成，并通过信号传导方式，干