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1、锯齿状腺瘤探究进展【关键词】结直肠肿瘤；锯齿状腺瘤；腺癌1BRAF及KRAS突变一般认为，大多数的散发性大肠癌源自APC等肿瘤抑制基因的缺失、突变，以及后天性染色体不稳定性。而锯齿状通路则不同，其基因突变一般不累及APC基因，且KRAS突变率较低，但却出现较高频率的p53、BRAF等基因的突变[68],以及TGFBRII、BAX和IGFIIR等基因的突变。新近的研究报道多集中在原癌基因BRAF及KRAS突变上。我们知道，RAS蛋白参与生长因子活化的RASRAFMEKERKMAP激酶通路，介导细胞对生长信号的反应
2、，调节细胞分化、增殖、逃逸和凋亡。体细胞RAS基因突变，导致这一信号通路激活及恶性转化在人类癌症中十分常见。而BRAF基因属于RAF基因家族，位于染色体7q34,（已知有3个家族成员，即Raf1,BRAF和ARAF）。编码一个67〜99KD的胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号激酶（MAPK/ERK）途径的入口处，它将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，从而调节细胞的生长、发育。BRAF突变可激活上述信号通路，在肿瘤发生发展中起重要作用。BRAF突
3、变可见于恶性黑色素瘤、结直肠癌、卵巢交界性（低度恶性潜能）肿瘤，也可见于良性黑色素细胞痣及肺癌。在SA中，多宗资料显示BRAF及KRAS突变呈相互排斥现象［8,9］oTsunLC等［9］的研究表明，SA发生BRAF突变及KRAS突变分别为100%、0；LeeEJ等［10］的结果为77.1%、8.6%；YangS等［8］则是60%、28%。TsunLC等［9］发现90%伴不典型的锯齿状息肉显示BRAF或KRAS突变，认为RASRAFMEKERKMAP激酶通路在SA的发生上起重要作用，并认为BRAF突变可能与HP-
4、SA演变有关，而KRAS突变则与HP-*传统腺瘤演变有关。另一种观点认为，BRAS突变是SAs的早期、临界事件［10,11］,结肠的大多数SAs是由微泡型HPs通过BRAF突变演变而来，而左侧结肠的有些SAs则是由KRAS突变而来［10］o2MSI与CpG岛甲基化通过锯齿状途径发生的大肠癌多位于近侧端，与HNPCC类似的是，两者均不累及APC基因，但具有MSIH［8］。基因组不稳定可能有两种机制［121：①MMR基因缺失（MMR）,由于点突变、插入、缺失等所致；②MMR基因不缺失（MMR+）,但发生甲基化等，致
5、染色体结构易变。显然，在SA,hMLHl高甲基化是其MSI的主要原因。KonishiK等［13］的一组数据表明，传统腺瘤、HP及SA的MSIH（两个以上位点）分别为5%、8%和21%,在9个显示MSIH的SA中，有8个(89%)显示hMLH1缺失，认为SA,尤其是puretypeSA较传统腺瘤更易出现基因的不稳定性和hMLHl的缺失。OhK［14］进而发现，上皮不典型程度越重，hMLHl及MGMT缺失越为明显。JassJR［5］认为在锯齿状通路中，基因的不稳定性很可能是恶性转化的重要限速步骤(ratelimit
6、ingstep),而MLH1和MGMT(06甲基鸟嗥吟DNA转甲基酶)的甲基化及失活被认为是导致基因不稳定性的关键步骤(criticalstep)。除错配修复基因如hMLHl发生异常甲基化外，在锯齿状通路中还存在多种基因的异常甲基化。DongSM等［7］发现，在肿瘤发生的早期就出现SLC5A8(Tumorspecificpromoter)甲基化，并认为pl6、pl4、MGMT、TIMP3及FHIT基因的甲基化在肿瘤发生中起重要作用。他们还发现，SA的CpG岛异常甲基化随着不典型程度增加而增加。此外，SA更易出现
7、高甲基化聚集现象，即CIMP(CpGislandmethylatorphenotype)oParkSJ等［15］通过检测pl6、bMLHl.MINT(包括三个位点:MINThMINT2和MINT31),发现散发性SA甲基化明显，同时两个或两个以上位点甲基化(CIMPH)占68%(15/22),明显高于TA(18%,6/34)oYangS等报道［8］,SA较HP有更高频率的甲基化，92%的SA为CIMP,HP为73.4%；其中CIMPH,在SA为80.0%,HP则为51.9%o而按SA的各亚型分析，伴异常增生的锯
8、齿状息肉(SPAPs)、微泡型(microvesicular)锯齿状息肉（MVSPs）及杯状细胞（型）锯齿状息肉（GCSPs）发生CIMP的频率则依次递减，其中伴异常增生的锯齿状息肉（SPAPs）文献报道CIMP的最髙发生率可达92.3%[16],而杯状细胞（型）锯齿状息肉（GCSPs）则为15.4%-46.2%[8,16]o3SA与MSIH散发性大肠癌在散发性结直肠癌中，有10%"1
