自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血评价

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中英文缩略词对照表英文缩写英文全名中文译名ASOArteriosclerosisObliterans动脉硬化闭塞症11CLICriticalLimbIschemiai4重度肢体缺血RCTrandomizedcontrolledtrials随机对照试验TAOThromboangiitisObliterans血栓闭塞性脉管炎 摘要1ABSTRACT2刖吕4内容与方法51文献纳入与排除标准51.1研究设计51.2纳入标准51.3排入标准51.4干预措施51.5结局指标52检索策略53资料筛选与质量评价63.1文献筛选及资料提取63.2文献质量评价64统计学分析6结果81文献检索结果81.1文献检索流程及结果（技术路线图）81.2一般特征91.3纳入文献偏倚分析92meta分析结果102.1截肢率11 2.2未截肢生存率112.3溃疡愈合率122.4踝肱指数122.5经皮血氧测量132.6痛疼评分132.7无痛性行走距离14讨论15小结22致谢23参考文献24综述28攻读硕丄学位期间发表的学位论文38导师评阅表39 自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血的评价研究牛：辛海导师：罗军教授目的：系统评价自体骨髓源性细胞移植治疗严重下肢缺血性疾病的疗效与安全性。方法:电脑检索中国知网(1990〜2013)、万方(1990〜2013)、维普(1990〜2013)、Cochrane图书馆、SpringerLink(1990-2013)>OVID(1990-2013)>Pubmed(1990〜2013)、ScienceDirect(1990〜2013)、EBSCO(1990〜2013)、EMBASE(1990〜2013)等数据库关于自体骨髓源性细胞移槓治疗严重下肢缺血性疾病的相关RCT研究，利用Cochrane中心提供的RevMan5.2软件对数据进行统计分析。结果：共纳入12篇RCT研究，包括510名严重肢体缺血的患者。本研究对纳入文章的主观及客观终点事件进行统计分析。客观终点指标包括包括截肢率、溃疡愈合率、未截肢生存率(AFS)。主观指标包括：无痛性行走距离、踝肱指数(ABI)及经皮血氧测量(tcCh)、痛疼评分，均有统计学意义(PV0.00001)。自体骨髓干细胞移植治疗严重下肢缺血实验组与对照量组间的截肢率存在统计学差异［RR=0.5S,95%C/(0.4-0.84),P二0.004］。俩组间未截肢生存率无统计学意义［7?R=1.16,95%C7(0.92〜1.48),P二0.22］。俩组溃疡愈合的发生率有统计学意义［届二1.87,95%C7(1.49〜2.36),PvO.OOOOl］。结论：这个meta分析揭示了自体骨髓干细胞移植治疗严重下肢缺血性疾病的潜在的可能性，且是安全有效的。要注意的是，对照组是安慰剂的随机对照试验与对照组为非安慰剂的随机对照试验统计结果是不一样的，我们期待对照组是安慰剂的大型多中心RCT的出现。关键词：重度下肢缺血，外周动脉疾病，骨髓干细胞，meta分析 AutologousbonemarrowstemcelltransplantationinthetreatmentofseverelowerlimbischemiaevaluationPostgraduate:XinHaiSupervisor:ProLLuoJunAbstractObjective:Systematicreviewofautologousbonemarrowstemcelltransplantationfortreatmentefficacyandsafetyofseverelowerlimbischemicdisease.Methods:ComputerizedretrievalVIP(1990~2013),CochraneLibrary,SpringerLink(1990〜2013),OVID(1990〜2013),Pubmed(1990~2013),ScienceDirect(1990〜2013),EBSCO(1990〜2013),EMBASE(1990〜2013)andotherdatabasesonautologousbonemarrowstemcellrelatedRCTstudyofseverelowerlimbischemicdiseasetransplantationtherapyusingRevMan5.2softwareCochraneCentreprovidedstatisticalanalysisofthedata.Results:Atotalof12RCTstudies,including510patientswithcriticallimbischemia.Thisstudyincludedarticlesonthesubjectiveandobjectiveendpointsforstatisticalanalysis.Objectiveendpointsincludeincludingamputationrate,therateofulcerhealing,notamputationfreesurvival(AFS).Subjectiveindicatorsinclude:painlesswalkingdistance,ankle-brachialindex(ABI)andtranscutaneousoximetry(tcO2),painscoreswerestatisticallysignificant(P<0.00001)-Autologousbonemarrowstemcelltransplantationinthetreatmentofseverelowerlimbamputationratebetweentheexperimentalandcontroltheamountofischemiawassignificantlydifferent[RR=0.5&95%CI(0.4〜0.84),P=0.004].Survivalbetweenthetwogroupswasnotstatisticallysignificantnotamputation|RR=1.16,95%Cl(0.92〜1.48),P=0.22].Theincidenceofulcerhealingbothgroupswasstatisticallysignificant[RR=1.87,95%CI(1.49〜2.36),P<0.00001].Conclusion:DuringThismeta-analysisrevealsthepotentialpossibilityofautologousbonemarrowstemcelltransplantationforseverelowerlimbischemicdisease,andissafeandeffective.Itshouldbenotedthatinthecontrolgroupwasrandomizedcontrolledtrialwithaplacebocontrolgroup,non-randomizedplacebo-controlledtrialofstatisticalresultsarenotthesame,andwelookforwardtotheplacebocontrolgroupistheemergenceofalargemulti-centerRCT. Keywords:criticallimbischemia;peripheralarterialdisease;Bonemarrowderivedcelltherapy;Meta-Analysis 重度肢体缺血（CLI）,通常是由动脉粥样硬化闭塞症（ASO）或血栓闭塞性脉管炎（TAO）引起的。血栓闭塞性脉管炎（TAO）又称Buerger病，首先侵袭四肢小中动静脉，以下肢多见，多好发于男性青壮年，可引起下肢缺血性病变。25%〜40%的患者是由于自身解剖原因，如流出道血流不通畅，缺乏合适的自体移植血管，血管病变比较广泛，或有失败的血管内重建手术史。这些病人都不具备行动脉搭桥手术或血管内血运重建手术。这样的病人被叫做不能选择任何治疗方式的病人，患者缺血的肢体预后不良，生活及继续治疗缺血的肢体都是非常复杂而U病人的花费也是比较高的。虽然关于重度肢体缺血的最近的一项研究表明，在过去儿十年重度肢体缺血的患者的截肢生存率（AFS）和死亡率有所改善，未截肢生存率（AFS）仍然保持在60%至80%的范围内。在西方社会每年有500万至1000万例新增病例，CLI给患者带来极大的痛苦，同吋也困扰着临床医生⑴引。在过去十年中，大量的研究以及临床治疗一直专注于骨髓源性细胞移植治疗CLI,冃的在于通过使用从骨髓获得的细胞来增强血管增生，改善肢体灌注［力】。自2002年以来，当Tateishi-Yuyama和他的同事第一次发表的文章显示，使用自体骨髓衍生细胞疗法治疗CLI,可能是安全和有效的，后来儿个小的，非对照，非盲的治疗CLI的临床试验，通过随访主观和客观的终点指标，如疼痛评分，无痛性行走距离，踝肱指数（ABI）,以及经皮血氧测量，证明骨髓来源细胞刺激新牛血管治疗CLI的治疗方法是可行的，但缺乏足够的大型随机对照试验，來证明骨髓源性细胞治疗CLI是安全有效的心⑹。最近已经发表的一些较大的随机对照试验（RCT）,发现很难评价一些临床相关终点指标，特别是截肢率和未截肢生存率（AFS）。然而，治疗效果仍存在争议，以及骨髓源性细胞移植治疗CLI是否适用于所有的CLI患者目前还不清楚。 内容与方法1文献纳入与排除标准1.1研究设计检索1990年至今的关于骨髓源性细胞移植治疗CLI的相关随机对照试验(randomizedcontrolledtrialsRCT),无论是否采用盲法，无论是否进行分配隐藏，不受样本量大小，随访时间至少3个刀或12周，语种限制在中文和英文。1.2纳入标准(1)研究设计为随机对照试验；(2)研究对象为影像学诊断为CLI的患者；(3)对照组接受标准治疗，无论是否有或无安慰剂对照；(4)至少进行了3个月或12周的随访；(5)研究中有安全性和有效性的数据及问题；(6)无论实验组与对照组的样本量是多少；(7)结局指标为骨髓源性细胞移植治疗CLI的随访主观和客观的终点指标；(8)文献语言为中文或英文。1.3排除标准(1)研究对象影像学检查未提示或确诊CLI；(2)研究中未提及任何关于骨髓源性细胞移植治疗CLI的随访主观和客观的终点指标的数据或数据不足，不能进行综合分析；(3)无论实验组还是对照组失访人数大于20%；(4)非随机对照实验。1.4干预措施将患有CLI的患者进行随机分组，实验组采用骨髓源性细胞移植治疗，对照组采用安慰剂或标准治疗，对患CLI的患者的患肢进行治疗，并观察其有效率或不良反应;除上述干预外，两组的基线(包括年龄、疾病严重程度、客观检查结果、及随访指标等)基本保持一致。1.4干预措施主要客观终点指标包括包括截肢率、溃疡愈合率、未截肢生存率(AFS)。主观指标包括：无痛性行走距离、踝肱指数(ABI)及经皮血氧测量(tcO2)＞痛疼评分。2检索策率电脑检索知网(1990〜2013)、万方(1990〜2013)、维普(1990〜2013)等中文数据库，使用“重度下肢缺血”“外周动脉疾病”“骨髓源性细胞”“meta分析”等检索词搜集中文文献;检索Cochran图书馆、PubmedC1990〜2013)、EMBASE(1990〜2013)、OVID(1990〜2013)、SpringerLink(1990〜2013)、ScienceDirect(1990〜2013)、EBSCO(1990〜2013)等数据库，使用“criticallimbischemia”"peripheralarterialdiseasen"Bonemarrowderivedcelltherapy"Meta・Analysis”等检索词查找英文文献，并通过阅读文献题目与摘要，筛查纳入研究的英文文献。 3资料筛选与质量评价3.1文献筛选及资料提取选出俩名评价员，分别是第三作者和第四作者，针对纳入的随机对照试验，进行评价筛选，并口由第三作者提取一份数据，第四作者提取一份数据，然后俩人交换再进行数据提取，数据提取完毕后进行交叉核对，使俩个人提取的数据保持统一。第一步我们先阅读题冃进行初步选择，第二步浏览摘要进行进一步的选择，对于比较简单的文献可以直接进行筛选，对于判断不明确的文献可以进行下载全文，阅读全文，进行筛选，如果不符合纳入排除标准，可直接剔除。纳入排除标准是我们选择文献过程中必须遵守的规则，我们需要严格执行。如果第三作者和第四作者检测结果不一致或意见不一样，可以进行探讨或者咨询有关这个方面的专家解决问题。如果纳入文献下载全文后相关资料不完全，或提取数据不全面，我们需要联系本研究的相关作者进行补充。主要评价的终点指标是截肢率和未截肢生存率(AFS)。次要评价标准为踝肱指数(ABI),经皮血氧测量(tcO2),无痛性步行距离，疼痛评分和溃疡愈合率。将随访的研究屮的数据综合分析处理。如果一个终点事件的原始数据并不能完全详细的筛选出来，就用列表的方式登记出来。如果所筛选的研究中用的是标准差而不是标准误，我们需要进行计算，从而得到结果。如果原始文献中可提取中位数，那我们可以用原始文献中数据进行估算。疼痛指数需要进行转化，将疼痛指数转化成同一个亥！I度范围0-4o3.2文献质量评价根据纳入排除标准纳入文献后，对于纳入12个的随机对照试验进行质量评价，我们依靠的是改良Jadad量表，对纳入的12个RCT进行是否存在偏移的判断。主要评价的终点指标是截肢率和未截肢生存率(AFS)o次要评价标准为踝肱指数(ABI),经皮血氧测量(tcO2),无痛性行走距离，疼痛评分和溃疡愈合率。将随访的研究中的数据综合分析处理。严格按照评分表中的要求进行纳入随机对照试验的评价，根据所纳入随机对照试验的一般情况，对所有的RCT进行评分，也是有第三作者以及第四作者分别进行文献评价得分，然后俩人交叉后再进行交叉对比，得出结果后，根据俩人的结果，将不一致的地方进行统一。计分为1〜5分，1〜2分为低质量，3〜5分为高质量。4统计学分析统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件。计量资料采用均数差(MD),计数资料用比值比(OR),用95%CI表达。如果试验结果未出现异质性(P20.1,"050%)时，使用固定效应模型对数据进行合并分析。如各研究间存在统计学界质性(PV0.1,尸＞50%),分析其界质性来源，对于可能导致各研究间出现界质性的因素进行亚组分析，如果两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行分析。当异质性源于低质量研究时，可对文献进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。发表偏倚 则采用软件提供的“倒漏斗”图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。 1文献检索结果1.1文献检索流程及结果（技术路线图）见图1。Fig.lThetechnologyroadmapinliterature 1.2一般特征初检共获得文献2399篇。阅读标题和摘要后，从原始检索结果中初步检岀有关自体骨髓源性细胞移植治疗严垂下肢缺血性疾病的RCT研究18篇，试验地点分布于英国、伊朗、法国、印度、美国等。阅读全文后最终符合纳入标准的RCT研究12篇。纳入研究的基木特征见表k表1纳入研究的一般待性及疗效TabletGeneralcharacteristicsofincludedstudiesandefficacyStudy随机化方法分配隐藏盲法失访安慰剂对照Arai2006[111不清楚不清楚双盲<5%无Bar2006[，21不清楚不清楚不清楚<5%无Benoit2011"引恰当恰当双盲<5%有Dash2009网恰当恰当不清楚<5%无Lu2011问恰当不清楚双盲5%-10%有Debin20081161不清楚不清楚不清楚<5%无Huang2005f171不清楚不清楚不清楚<5%无Ozturk2012[18]恰当不清楚不清楚<5%无Powell2011〔⑼恰当恰当双盲<5%有Proch2010⑷不清楚不清楚不清楚<5%无Tateishi2007[21J恰当恰当双盲5%-10%有Walter2011,221不清楚不清楚双盲<5%有1.3纳入文献质量及偏倚分析共纳入12篇RCT,包括553例自体骨髓源性细胞移植治疗严重下肢缺血性疾病的病例。纳入研究的主要客观终点指标包括包括截肢率、溃疡愈合率、未截肢生存率(AFS)o本研究纳入的12篇RCT中，8篇为高质量文献，4篇为低质量文献。(表2) 表2纳入研究的质量分析Table2QualityanalysisincludedstudiesStudy样本量年龄（岁）糖尿病（%）随访时间对照组细胞数量Arai2006111113/1262/6838/421月标准1-3X109Bar2006112114/15NANA6月标准NABenoit2011f13134/1472.5/65.753/436周安慰剂240mlBMDash2009[14]12/124025/2512周标准>1X106/cm2Lu201lfl5121/4163100/10024周安慰剂9.3X108Debin2008tl6J22/2366.6/65.5100/10012周标准7.32-56.1X108Huang2005f17114/1471.1/70.9100/1003月标准3XIO?Ozturk2012[18120/2071.9/70.8100/10012周标准NAPowell2011[19148/2469.2/67.344/6312月安慰剂35-295X106Proch2010顷42/5466.2/64.188/984月标准240mlBMTateis2007l21J22/22696524周安慰剂0.88-2.8X109Walter2011[22119/2164.4/64.553/483月安慰剂153+78X106对指标踝肱指数Meta分析结果显示：试验组和对照组踝肱指数有统计学差异,一共纳入文献7篇随机对照试验，总体上分布比较均匀，可以表明纳入文献的发表偏倚是比较小的（其他各组数据漏斗图总体分布均比较均匀）。0SE(MD)0.050.15-0.2-0.1图2漏斗图MDFig<2Funnelplot2meta分析结果本研究共涉及12篇已发表的随机对照实验，包括553例确诊为严重下肢缺血性 疾病的病例，实际纳入研究的有553例。各组均按随机化原则进行分配，各研究基线基本保持一致。2.1截肢率Favours[experimental]Favours[control]本研究截肢率这个指标一共纳入了9个试验（图3）。纳入研究（P=0.46,尸二0%）之间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组截肢率有统计学差异（/?/?二0.54,95%C/二0.37〜0.79,P=0.001）,试验组截肢率要低于对照组。StudyorSubqroupEventsTotalEventsTotalWeiqhtM-H,Fixed,95%ClM-H,Fixed,95%ClBar200631471510.9%0.46[0.15,1.44]Benoit2011103451411.4%0.82[0.34,1.97]4Debin20080223235.5%0.15(0.01,2.73]厂4Huang20050235248.7%0.09[0.01,1.62]厂aLu20110196377.2%0.15(0.01,2.46]厂Ozturk20123205208.1%0.60[0.17,2.18]Powell2011104862412.9%0.83[0.34,2.02]-■Proch2010942245433.8%0.48[0.25,0.92]-•-Walter20113191211.5%3.32[0.38,29.23]Total(95%Cl)241232100.0%0.54[0.37,0.79]Totalevents3862I11Heterogeneity:Chi2=7.72,df=8(P=0.46);I2=0%I110.010.110100ExperimentalControlRiskRatioRiskRatioTestforoveralleffect:Z=3.23(P=0.001)严..图3截肢率Fig.3Amputationrate2.2未截肢生存率纳入的文献中共有6篇比较了未截肢生存率（图4）o纳入研究（P二0.01,尸=67%）Z间没有检测到大量的异质性，各个研究Z间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组未截肢牛存率无统计学意义（/?/?=!.16,95%C/=0.92~1.48,P=0・22）。ExperimentalControlRiskRatioRiskRatioRandan•95%ClM-H.Random,95%ClBar2006111481511.4%Benoit2011233491413.9%Lu20112222202324.1%Ozturk20121720152018.9%Powell2011364882410.4%Walter20111519202121.3%Total(95%Cl)157117100.0%Totalevents12480Heterogeneity:Tau2=0.05;Chi2=15.13,df=5(P=0.010);I2=67%StudvorSubarouDEventsTotalEventsTotalWeightTestforoveralleffect:Z=1.24(P=0.22)1.47[0.85,2.55]1.05[0.67,1.66]1.15(0.96,1.37]1.13(0.83,1.55]2.25[1.25,4.05]0.83[0.64,1.07]1.16(0.92,1.48]0.010.1110100Favours[experimental]Favours[control] 图4未截肢生存率Fig.4Amputatiofreesurvival2.3溃疡愈合率本研究纳入的文献中共有8篇比较了2组的溃疡愈合率(图5)。纳入研究(P=0.77尸二0%)之间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组溃疡愈合率有统计学差异(R/U1.89,95%C/=1.44〜2.49,PV0.00001),试验组溃疡愈合率要高于对照组。StudvorSubarouoExperimentalControlEventsTotalEventsTotalWeiahtArai200638161.9%Bar20065141151.8%Benoit2011423171.8%Debin2008151892027.2%Huang2005141871819.0%Lu20111111112143.5%Ozturk201269081.0%Walter20113153153.7%Total(95%Cl)116110100.0%Totalevents6133Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=：4.12,df=7(P=0.77);l2=0%Testforoveralleffect:Z=4.55(P<0.00001)RiskRatioRiskRatioM・H・Random.95%ClM-H,Random.95%Cl2.25[0.30,16.63]■5.36[0.71,40.37]1.22[0.16,9.19]1.85(1.09,3.14]-•-2.00[1.07,3.75]1.83(1.21,2.78]11.70[0.76?179.72]f1.00[0.24,4.18]1.89[1.44,2.49]II♦11I0.01I0.1t101100Favours[experimental]Favours[control]图5溃疡愈合率Fig>5Ulcerhealingrates2.4踝肱指数本研究踝肱指数这个指标一共纳入了7个试验(图6)。纳入研究(P=0.91,/2=0%)之间没有检测到大量的界质性，各个研究之间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组踝肱指数有统计学差异(R&0.10,95%C7二0.08〜0.12,PvO.OOOOl),试验组踝肱指数要高于对照组。StudvorSubqroupExperimentalControlTotalMeanSDTotalMeanSDArai20060.530.21120.470.0912Debin20080.740.11220.610.1120Huang20050.630.25230.510.2819Lu20110.650.035190.550.07137Ozturk20120.870.24170.730.2815Tateishi20070.470.12200.40.1120Walter20110.750.24110.660.4215Total(95%Cl)124138Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=2.08,df=6(P=0.91);I2=0%Testforoveralleffect:Z=8.47(P<0.00001)MeanDifferenceMeanDifferenceWeiahtIV.Random.95%ClIV,Random,95%Cl3.2%0.06[007,0.19]■12.1%0.13[0.06,0.20]2.0%0.12(-0.04,0.28]■69.6%0.10(0.07,0.13]t1.6%0.14(-0.04,0.32]10.6%0.07[-0.00,0.14]0.8%0.09[-0.17,0.35]100.0%0.10[0.08,0.12]―I~~I—♦―II-0.2-0.100.10.2Favours[experimental]Favours[control] 图6踝肱指数Fig>6Ankle-brachialindex2.5经皮血氧测量Testforoveralleffect:Z=5.84(P<0.00001)l『lrFavours[experimental]Favours[control]本研究截肢率这个指标一共纳入了5个试验（图7）o纳入研究（P=0.31,尸二16%）之间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组经皮血氧测量有统计学差异（/?7?二12.48,95%C/=8.29〜16.68,PvO.OOOOl），试验组经皮血氧测量要高于对照组。StudvorSubarouoMeanSDTotalMeanSDTotalWeiahtIV.Random,95%ClIV,Randcm,95%ClArai20063228.8132617.3124.9%6.00[-12.46,24.46]Lu20116191944133736.4%17.00[11.18,22.82]♦Ozturk201244.3101731.414.71519.0%12.90[4.07,21.73]十Tateishi200745.6102035.892035.8%9.80[3.90,15.70]♦Walter201140.523639.717103.8%0.80[-20.41,22.01]Total(95%Cl)7594100.0%12.48[8.29,16.68]I1♦11ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifference认映WTaZ73;Chj7"4(P“31);“6%.100.5050100图7经皮血氧测量Fig.7Transcutaneousoximetry2.6疼痛评分本研究纳入的文献中共有8篇比较了2组的疼痛评分（图8）o纳入研究（P二0.09,尸二43%）之间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组疼痛评分有统计学差异（/?/?二1.03,95%C/=-1.66-0.76,P<0.00001）,试验组疼痛评分要低于对照组。2.7无痛性行走距离木研究纳入的文献中共有3篇比较了2组的无痛性行走距离（图9）。纳入研究（P=0.71,/2=0%）之间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。Meta分析结果显示：试验组和对照组无痛性行走距离有统计学差异（RR二178.73,95%C/=127.68〜229.78,PvO.00001）,试验组无痛性行走距离比对照组较远。 StudyorSubqroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%ClIV,Random,95%ClArai20061.91.4132.11126.5%-0.20(-1.15,0.75]■Bar20060.90.9111.41.186.7%-0.50[-1.43,0.43]Debin20082.140.66223.470.642019.1%-1.33[-1.72,-0.94]■Huang20051.070.92142.861.17148.8%-1.79[-2.57,-1.01]■Lu20112.10.8193.30.63718.6%-1.20[-1.61,-0.79]Ozturk20122.240.64173.080.321521.1%-0.84[418,-0.50]十Tateishi2007240.820-1.41.12012.6%-1.00[-1.60.-0.40]Waller20110.841101.561.4156.6%-0.72[-1.66,0.22]Total(95%Cl)126141100.0%-1.03[-1.30,-0.76]IIIIHeterogeneity:Tau2=0.06;Chi2=12.28,df=7(P=0.09)；I2=43%IIIIExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifference-2-1012Testforoveralleffect:Z=7.46(P<0.00001)『•注lrFavours[experimental]Favours(control]图8疼痛评分MeanDiffereneeMeanDifferenceStudyorSubaroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeiahtDash2009284.44212.121278.2235.351217.6%Debin2008369.38111.0122203.3885.552073.3%Huang2005306.4289.11478.6142.3149.1%Total(95%Cl)4846100.0%ExperimentalControlMRandom.95%ClMRandom,95%ClHeteroaeneitv:Tau2=0.00:Chi2=0.70.df=2(P=0.71):I2=0%Testforoveralleffect:Z=6.86(P<0.00001)206.22[84.55,327.89]■166.00(106.36,225.64]-■-227.80[59.01.396.59]178.73[127.68,229.78]II11-200-100CII100200Favours[experimental]Favours[control]Fig.8Painscore图9无痛性行走距离Fig.8Painlesswalkingdistance这儿年随着人们的生活生平的提高，以及人们逐渐的长寿，和我们吃的食物的改变，所以人们动脉粥样硬化闭塞引起的疾病，以及糖尿病引起的糖尿病足等下肢缺血状态的患者的数量也慢慢的提高了。这些疾病的临床表现是周围血管的缺血状态，大部分发生在大腿中段血管，也可发生在腹部大血管，小部分发生在小腿的动脉血管。这些病人很多都是身体不好，年龄比较大，而且这些患者是比较特殊的病人，因为这些病人患病血管基本上是全部严重闭塞，无血流通过，而且关键的是血管的流出道基本没有血流通过，没有办法进行动脉血管旁路手术和动脉支架植入术，我们的大夫强烈希望能解决这个棘手的问题，就是流岀道不能满足手术的需求，这是血管外科的重点，难点f23-241o骨髓源性细胞是可以促进缺血部位的毛细血管的生长的，骨髓源性细胞在一定的环境下可以变化为血管内皮细胞，这样就可以改变缺血状态，这些年来这个技术得到了人们的重视和在临床上的使用。治疗患者下肢血管阻塞的治疗目的是改善患者的临床症状，比如截肢率，溃疡愈合率，无痛性行走距离，痛疼评分等指标的改善。本文对主要客观指标截肢率的meta分析纳入了9篇随机对照实验，对主要客观指zhikuauan20150807标AFS纳入了6篇随机对照实验。总体鮭，试验组中共有241例病例，其中截肢数量为38 例，对照组共有232例病例数，其中发生截肢的病例数量为62例。总而言乙骨髓源性细胞移植治疗CLI与对照组相比，将会显著减少试验组的截肢率(/?/?二0.54,95%C7=0.37~0.79,P=0.001)。纳入研究(P=0.46,/2=0%)之间没有检测到大量的异质性，各个研究Z间的同质性较好。试验组对应的截肢的绝对风险比对照组降低。AFS俩组之间没有显著的统计学的差异(R&1.16,95%C/=0.92~1.48,P二0.22),纳入主要客观指标截肢率的9篇文章中只有6篇文章播述了AFS,因此在对AFS的meta分析屮只纳入了6篇文章，因为Lu,Huang,Proch等人并没有对指标AFS进行特别的报到，因此未提取到三人文章中的有关AFS的信息，故未将这三个研究纳入到meta分析中去[25-27]o对溃疡愈合率的综合统计分析纳入了8篇随机对照实验，总体而言，试验组中共有116例病例，其中溃疡愈合发牛数量为61例，对照组共有110例病例数，其中溃疡愈合发生数量为33例。总而言Z,骨髓源性细胞移植治疗CLI与对照组相比，将会显著增加试验组的溃疡愈合率(鈕=1.89,95%C/=1.44〜2.49,PvO.OOOOl)。纳入研究(p=0.77,尸二°%)之间没有检测到比较犬的异质性，各个研究之间的同质性较好。试验组对应的溃疡愈合率比对照组提高。本研究对主要主观指标ABI的meta分析纳入了7篇随机对照实验，对主要主观指标经皮血氧测量纳入了5篇随机对照实验。总体而言，主观指标ABI试验组中共有124例病例，对照组共有138例病例数。总而言之，骨髓源性细胞移植治疗CLI与对照组相比，将会显著增加试验组的踝肱指数(RU0.10,95%C/二0.08〜0.12,P<0.00001)o纳入研究(卩二0.91,尸二0%)Z间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。试验组对应ABI比对照组提高。经皮血氧测量俩组之间有统计学意义(RR=12.48,95%C/=8.29~16.68,P<0.00001),纳入主要主观指标经皮血氧测量的5篇文章，其中主观指标皮血氧测量试验组中共有75例病例，对照组共有94例病例数。总而言之，骨髓源性细胞移植治疗CLI与对照组相比，将会显著增加试验组的经皮血氧测量(/?/?=12.48,95%CZ=8.29-16.68,PvO.OOOOl)。纳入研究(P=0.31,12=16%)之间没有检测到大量的异质性，各个研究之间的同质性较好。试验组对应经皮血氧测量比对照组提高。本文对主要主观指标疼痛评分的meta分析纳入了8篇随机对照实验，对主要主观指标无痛性行走距离纳入了3篇随机对照实验。总体而言，主观指标疼痛评分试验组中共有126例病例，对照组共有141例病例数。总而言之，骨髓源性细胞移植治疗CLI与对照组相比，将会显著增加试验组的疼痛评分(/?/?二1.03,95%CI=-1.66-0.76,P<0.00001)o试验组对应疼痛评分比对照组提高。经无痛性行走距离俩组之间有统计学意CRR=n8.73,95%c/=127・68~229.78,P<0.00001),纳入主要主观指标无痛zhikuquan20150807性行走距离的3篇文章，其中主观指标无痛性行走距离试验组中共有48例病例，对照组共有46例病例数。总而言之，骨髓源性细胞移植治疗CLI与对照组相比，将会显 著增加试验组的无痛性行走距离。各个研究Z间的同质性较好。试验组对应无痛性行走距离比对照组提高。我们这个研究中包括了12个RCT,每个RCT中对于使用骨髓源性细胞治疗CLI的安全性和疗效做出了评价。我们纳入的这些研究中，有很大的差界性，例如，细胞类型，注射细胞的剂量，注射方式，随访时间，但是我们必须对这些研究进行严格的质量评估，这样得出的结论才能精确。这些研究中的差界性，可能会把一定程度的异质性纳入分析，导致得到的结果不够客观和准确。只有一个试验是随机，对照，双盲试骑，并且骨髓源性细胞治疗CLI的患者的病情程度及进展，需要进一步的确认，以后我们要更精心的设计随机对照试验，这样才能确保得到骨髓细胞治疗组的有效性和安全性。我们的meta分析表明，骨髓源性细胞移植可以显著减少截肢发生率，并在严重肢体缺血的患者中，治疗效果更加明显，但是患者在经过骨髓干细胞移植治疗6个月之后，疗效明显减少。本研究共纳入文献12篇，包括从2005年到2012年有关骨髓源性细胞治疗重度下肢缺血的研究，我们分别提取了各篇文章的有关数据信息，有点文章样本量比较小,比如And2006,Bar2006,Dash2009,Lu2011,Huang2005,这几篇文章俩组的样本量在15人以下，其中2006年Bar发表的文章中，并没有提及年龄，患者是否患有糖尿病，以及注射细胞的数量。而2006年And发表的文章随访时间只有1个月，但是文章中可以提取到糖尿病患者百分比。有5篇文章对照组使用了安慰剂，分别为：Benoit2011,Lu2011,Powell2011,Tateishi2007,Walter2011,这儿篇文章样本量比较大，而且使用安慰剂作为对照组，并且在文章中可以找到患糖尿病患者的百分比。纳入文献中对照组与实验组全部为患有糖尿病患者的文章有4篇，Lu2011,Debin2008,Huang2005,Ozturk2012o在纳入文献中没有找到注射细胞数量的文章有：Bar2006,Ozturk2012,这两篇文章均为标准治疗作为对照组，随访时间在3个月以上的研究有,Bar2006,Dash2009,Lu2011,Debin2008,Huang2005,Ozturk2012,Powell2011,Proch2010,Tateishi2007,Walter2011,只有两篇文章随访了半年以上，Bar2006,Powell2011,而Arai2006Benoit2011随访时间只有1个刀和一个半刀时间，将这些数据综合分析，严格按照质量评价标准进行荟萃分析。对于截肢率的meta分析，我们纳入的9个随机对照试验中提到了这个指标，其中2005年的Huang这篇文章病变发生的总例数为23/24,但是总的病例数量为14/14,所以才出现总病例数和总病变数量不一致的情况，其中2008年的Debin,2005年的Huang,以及2011年的Lu,这三篇文章实验组并没有出现截肢的病例数或者是截肢部位。对于为截肢生存率的meta分析，有6个随机对照试验提及了这个了指标，使用““rzhikuquan20150807Revman软件将提取的数据分别输入软彳牛中，图4上显示，可信区间包含1,以及图上的黑色棱形已经跨过竖线，显示没有统计学意义。对于溃疡愈合率的统计学分析中包含了8个研究，其中2006年的And这篇文章溃疡病变发生的总数为8/6,而样本量为13/12,说明纳入的病例屮有为数不少的患者没有发生溃疡，而2011年的Benoit 这篇文章中，溃疡病变的总数量为23/7,而样本量的总数为34/14,说明在试验组中有一个病人发生多处溃疡的现象，而在对照组中有没有患者发生溃疡的现象发生。同理可以看出2008年的Debin,2005年的Huang,这俩篇文章，而2011年的Lu这篇文章溃疡数量为11/11,而样本量为21/41,存在样本失访的现象,但失访率小于20%o对于踝肱指数的测量这个指标，纳入meta分析的患者数量与样本量并不一致，原因为存在失访并死亡的患者，而且有截肢的患者，这些样本都不能进行踝肱指数的测量，而经皮血氧测量这个指标和踝肱指数一样，存在失访，死亡的患者，并有经皮血氧测量测不出的现彖发生，所以纳入meta分析的患者数量与样本量并不一定一致。在所纳入的随机对照试验中，骨髓源性细胞移植治疗CLI有一定的轻微的、短暂的副作用。在骨髓抽吸的过程中，可能出现红细胞压积的减少，但是这个是可以在短时间内迅速恢复的。在骨髓源性细胞移植后可能会岀现肾功能减退症，视网膜病变进展，或是注射后注射部位肌肉损伤。Powell等在研究中发现不良反应以及副作用与安慰剂相比无明显差异，在报告屮恶性肿瘤发生了2例，一个病例是发生在 骨髓源性细胞移植后一个月，一个病例是发生在骨髓源性细胞移植后1年。此外，Walter等在研究中，报道了3个手术后并发症，分别是：支架内血栓形成，腹股沟血肿形成，以及假性动脉瘤形成12&2叽本研究通过搜索国内外数据库，纳入了搜索结果中的12项关于骨髓源性细胞移植治疗CLI随机对照试验，其中包括包括553例确诊为严重下肢缺血性疾病的病例,实际纳入研究的有553例。实验组281名患者均接受自体骨髓源性细胞移植，对这些随机对照试验的实验设计和质量，进行严格的评价。目前的meta分析，综合分析了这些随机对照试验的数据结果，对其疗效进行评估，强调了自体骨髓源性细胞移植治疗CLI是很有前途以及潜力的。此外，这种治疗方式可以显著改善主观和客观终点指标，我们的meta分析结果表明：主要的主观终点指标截肢率在自体干细胞移植的患者中显著的降低，更重要的是，安慰剂对照的随机对照试验中的亚组分析显示：安慰剂对照的随机对照试验，实验组比对照组在截肢率这个指标上有着更显著的效果，其中必须强调妥善的设计方案，以明确证明骨髓源性细胞治疗CLI的有效性，降低截肢率。我们通过搜索国内外数据库，搜索骨髓源性细胞移植治疗CLI的临床试验，这些研究设计方法比较广泛。这些研究之间的差异的一个重要来源，有一些的对照组是特定的人口，而一些试验中选择了单独的控制组，或者其余的研究所使用的对侧腿作为对照。在我们这个meta分析中，我们决定纳入有关骨髓源性细胞移植治疗CLI,不论他们选择的对照组的治疗方法的随机对照试验，但是，在对照组的差异必须是源于骨髓源性细胞移植治疗CLI的试验的不同的结果的主要原因。首先，在一些研究中所使用的对侧肢体作为“对照组”，最缺血的腿用骨髓源性细胞治疗CLI,而较不缺血肢体作为对照组。第二，虽然骨髓源性细胞移植治疗CLI,是怎么样发挥作用，它的机理还没有完全揭开，但是骨髓干细胞刺激新生血管形成，可能是骨髓源性细胞治疗CLI的而增加灌注的主要的机制之一卩0】。让我们值得注意的是，在纳入我们这次meta分析的12个随机对照试验中，包括有4种不同的骨髓源性细胞类型，诸如骨髓单核细胞(BMMNC)，间充质基质细胞(BMMSC),外周血单核细胞(M-PBMNC),和Ixmyelocel-T,四种细胞的分离与培养过程是存在差异的⑶I。我们这项研究并没有证明不同来源的骨髓源性细胞的临床效果有巨大的差异。我们比较的是不同骨髓源性细胞移植治疗CLI并没有得出明确的结论，以及未获得关于一个特定的细胞治疗CLI的优势。大部分纳入的研究选择了肌肉注射的给药途径，只有1项试验中使用了动脉腔内注射。俩种注射方法都会出现一些不良反应，但研究肓接比较肌肉注射与动脉腔内注射，直接比较俩种途径的治疗效果的文章是非常有限的。许多因素可能影响骨髓源性细胞治疗CLI的疗效及安全性。这些因素包括：骨髓源性细胞的类型，通过何种方式进行注射，骨髓源性细胞的分离方法，都会影响骨髓源性细胞移植治疗CLI的疗效。这些元素可以降低CLI的截肢发生率和增加未截肢生存率，我们通过分析这些随机对照试验发现，当患者的病情不是很危重，也就是说患者的病情属于中度下肢缺血，骨髓细胞源性移植治疗组与对照组相比未见任何优势可言，也就是说患者的病 情严重程度，直接关系着骨髓细胞源性移植治疗CLI的疗效，当患者下肢缺血程度足以严重到可以刺激外周单核细胞，发挥外周单核细胞的作用，但是如果患者病情太过于严重，那么我们不能对骨髓源性细胞治疗CLI报太大的期望。在这种情况下，骨髓源性细胞组与对照组相比，并没有明显改善，如果患者病情严重程度，已经能够达到截肢的程度，那么自体骨髓源性细胞移植对患者下肢缺血的作用也是不明显的。有人提出关于骨髓源性细胞治疗CLI的疗效，是根据ASO或TAO引起的，特别对TAO引起的CLI效果更明显，并且能持续向好的方而进展［辺。这就能够解释为什么在亚洲患者中观察到的效果比较好，并可能与ASO的患者年龄一般比较大，以及心脑血管危险因素和相关内皮细胞功能障碍有关。此外，ASO具有进展性，由骨髓源性细胞刺激的新生血管级脉管系统可能会受到损伤。对于许多因ASO引起CLI,包括在我们这个meta分析中的CLI,因此我们这个meta分析并没有区分骨髓源性细胞移植治疗ASO还是TAO引起的CLI疗效，最重要的是，这个meta分析显示：骨髓源性细胞治疗CLI是安全有效的。当使用自体骨髓源性细胞治疗CLI,对于治疗的安全行方面是一个比较受关注问题，尤其重要的是肿瘤的发生。现在有不少于1000病例的有关自体骨髓细胞治疗CLI,有充分的证据表明，自体骨髓细胞移植治疗下肢严重缺血性疾病短期内是安全有效的。对于许多小的非随机对照试验的结果表明，最关键的安全问题就是治疗方案的设计，也没有证据去分析和证明，肿瘤的发牛与骨髓源性细胞的治疗是否相关l33-37Jo在这项meta分析中所考虑随机对照试验进一步支持这些数据，支持这些安全性。然后，大多数的随机对照试验并不是来设计用来证明治疗的安全性的，所以随访资料的数据一般都很短。但是，有关治疗结果的安全性和疗效，是需要长期随访的。然而，对于截肢的决定往往是取决于医生的建议和病人的意向，试验评价屮使用截肢率与AFS作为主要观察指标的CLI患者，应该根据情况，应该行双盲试验，消除偏倚。值得注意到是，所有使用安慰剂做对比的随机对照试验，但是安慰剂对照的试验的结果还是比较合理的，并且使用安慰剂作为对照组，进行综合统计分析，截肢率这个指标是没有明显的提高的。这种观察并不排除对截肢率的CLI患者骨髓源性细胞疗法的有益作用，因为统计力量不足可能是一个合理的解释，但显然强调需要使用安慰剂的随机对照试验来控制偏倚，以排除潜在的偏倚。常规药物治疗、血管搭桥和介入治疗的长期效果并不理想，尤其是比较低的下肢动脉闭塞，而且是缺乏代偿性的血管分支，缺乏有血流通过的流出道。这些问题会导致足部溃疡和坏疽，更甚者会导致截肢的可能，这些病人有比较严重的危机，就是可能会导致以后截肢的预后，中国1500多万糖尿病足患者可能都会得到这样的结果以及预后，这些晚期的病人常常包括严重的并发症，合并广泛的感染后期、截肢率死亡率比较高，对于这个问题我们需要找出一个比较好的解决方法。骨髓源性细胞至于治疗下肢缺血是根据干细胞分化的特点，能分化为血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等，最终目标是形成新的血管，患者的自体源性细胞分离出来之后，移植到患者缺血下肢的缺血部分，可以逐渐形成新的毛细血管网。这样可能会改善下肢缺血状态，经过3到6 个月的恢复期，新的毛细血管网可以初步形成，以达到治疗下肢血管疾病以及肢体缺血的目的，严重下肢缺血性疾病的治疗的传统方式主要是依靠药物、手术、介入治疗。而手术和介入治疗均有严格的指征和条件，一般情况差的患者只能选择药物治疗，但效果常不尽如人意且不能解决根本问题。动物实验或临床上研究均证实该技术能有效促进下肢缺血区域侧支循环建立，改善下肢组织血供。我们的研究也证明骨髓细胞源性细胞治疗下肢缺血也是需要遵循严格的适应症的，而且是否会导致增值性视网膜病变或肿瘤患病的风险增加，也是应该长期关注占一【38-391我们研究的主要发现是，骨髓源性细胞移植治疗CLI,可以显著降低患者的截肢率，这种情况将会在移植6个刀后，CLI的发病率和疗效不显著。骨髓源性细胞移植治疗CLI的疗效，可以得到改善，尤其是评估疗效指标Rutherford分级，可一明显改善Rutherford分级。但是对于患者已经是Rutherford4级的患者来说，我我们需耍进一步进行确认，这个治疗方法的疗效及安全性。同时，骨髓细胞治疗对其他牛理和解剖参数，包括溃疡愈合，ABI,无痛行走距离，TcO2,和疼痛评分的规模产生有益的影响。因此，骨髓源性细胞疗法可能是治疗Rutherford5级的CLI一个不错的选择。许多因素可能影响骨髓源性细胞移植的疗效。包括：细胞类型，注射方法，并用于单核细胞分离方法，我们在许多文献中讨论过，没有这些元素显示在减少截肢的发生率，提高AFS率显著优点。通过分析随机对照试验,我们发现，患者的病情对患者下肢缺血的最终结果起到了最关键的作用，在轻中度下肢缺血的患者中，骨髓源性细胞移植治疗组与对照组相比，AFS等治疗没有明显提升。分析原因，可能是这些研究样本量较小，患者病情较为轻微，这种情况可能会影响疗效，轻中度下肢缺血是不是严重到足以刺激骨髓细胞发挥显著的治疗作用⑷。另一方面，如果患者的病情太严重了，我们不能期望骨髓源性细胞移植可以改变最后的结局。在这种情况下，也没有骨髓源性细胞移植组和对照组之间明显的改善。对于Rutherford6级的患者，截肢几乎是不可避免的。在Walter等的试验屮，所有患者都经历了三个月内截肢。综上所述，Rutherford5的CLI患者都适合选骨髓源性细胞移植，疗效和安全性有保障。然而，从他们基于随机对照试验我们的分析得出的结论只能是准确的。并有相当大的差异性，如细胞类型，细胞剂量，注射方法，随访时间。所有这些变化可能会带来一定程度的异质性纳入分析。截肢是病人和医生一起决定的，并不是一个单向决定的过程，只有设计一个双盲试验，并能消除偏倚，控制偏倚。骨髓源性细胞治疗的患者的疗效用Rutherford4级需要进一步的确认，从而更精心设计，随机，双盲，对照试验，并记录所需Rutherford级别，以确认骨髓源性细胞疗法的有效性和安全性。我们的分析表明，自体骨髓细胞疗法有一个有利的影响通过降低截肢的发生率，骨髓细胞疗法的好处不显著六个月内治疗后减少，骨髓细胞疗法对于Rutherford5级的患者疗效显著。系统评价是一种菲常实用的方法，但回顾性研究都是非随机的，更谈不上盲法，在这种情况下就混杂了诸多有可能造成结果偏倚的因素，Meta分析是对同一课题的多种结果一致性进行评价或总结，或者对一些新的问题进行研究，是属于二次研究， 所以在整合分析的过程中，必然受多重因素的影响，可能导致结果存在某种程度上的偏倚。我们在进行本研究的相关的文献搜索时，检索发现有俩种情况的文献，可以纳入到我们的研究中来，其一是对照组使用统一的安慰剂治疗下肢缺血的文章，其二是没有设立安慰剂治疗的对照组，只是简单的传统意义上的扩血管等活血治疗。我们发现，搜索骨髓来源的细胞在国内治疗下肢缺血的随机对照试验在这方面是比较小的，所以我们的纳入文献基本全部来自于国外，因此针对于我国的情况比较有限，以后还需在我国内进行大型的随机对照试验来评价我国的骨髓源性干细胞治疗下肢缺血意义。研究中漏斗图显示发表偏倚较小，但因本项Meta分析是从公开发表的文献中提取的数据，而非个人患者资料，因此研究结果可能存在偏差。木文纳入的研究均遵循了随机分配原则，但是部分研究没有随机分配方法没有详细说明，对分配隐藏的细节没有进行具体描述，导致结果选择偏倚。这些因素可能影响结果的真实性和可靠性。总而言之，这个meta分析一共纳入12个骨髓源性细胞治疗CLI的随机对照试验，得出的结果是比较令人信服的，研究Z间的结果有相对一致性，整个敏感性分析是比较稳定的，并在其他非随机对照试验中发现了有利的支持的证据，所以我们这个meta分析的结果是比较可靠的。比较重要的是，安慰剂对照组以及非安慰剂对照组的随机对照试验的结果似乎是有分歧的，需要强调的是，使用安慰剂对照来控制偏倚是非常有必要性的。我们期待未来精心设计大型的安慰剂随机对照试验，并长期随访这些数据來评估治疗效果。1共纳入12篇RCT,包括553例确诊为严重下肢缺血性疾病的病例，其中实验组（自体骨髓源性细胞移植治疗组）281例，对照组272例。经改良Jadad量表严格评分。对文献Z间存在的偏移进行了描述分析，保证了数据的可靠性。2本次系统评价结果可以得出自体骨髓源性细胞移植治疗CLI,除俩组间的截肢生存率无统计学意义外，截肢率、溃疡愈合率、踝肱指数、经皮血氧测量、疼痛评分、无痛性行走距离等指标，自体骨髓源性细胞移植治疗组都比对照组有显著的提高。3我们期待未来精心设计大型的安慰剂随机对照试验，并长期随访这些数据来评估治疗效果。 本论文从选题到成稿都是在我的恩师罗军副教授悉心指导下完成的，衷心感谢罗老师对本文付出的心血。衷心感谢罗老师在我攻读硕上学位期间对我的关怀和照顾。罗老师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的师者风范，朴实无华、平易近人的人格魅力是我终生学习的楷模。师恩似海，永生难忘！学生当谨记恩师教诲，在今后的工作学习屮尽职尽责、积极向上，努力成为一名优秀的外科医生。衷心感谢血管甲状腺外科赛力克主任、吴志英护士长和全体医护人员对我们的关心和帮助！衷心感谢我的指导小组田野老师、王洋老师、白超老师、李新喜老师对我的细心教导和无微不至的关怀！各位指导老师工作上积极、勤奋、认真、负责，生活上热情、幽默、才华横溢，给我们营造了良好的工作生活环境，让我们在临床实践学习中倍感温馨！衷心感谢新疆医科大学对我关心和帮助过的所有老师、同学和朋友！衷心感谢我的爸爸、妈妈和家人对我的默默关爱和鼎力支持！最后，祝愿所有人工作顺利、阖家幸福、一生平安！ 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综述治疗下肢动脉缺血的研究及新进展辛海综述罗军审校下肢动脉硬化性闭塞症(arteriosclerosisocclusivedisease)是指动脉粥样硬化累及下肢的动脉，导致动脉狭窄或闭塞，肢体出现供血不足表现的疾病。由于病变非发生在重要脏器，多年来并未引起人们的重视，近年来随着对此疾病研究的深入，发现这类患者的死亡明显高于和同年龄组患者的自然死亡率，并有着较高的致残率和较低的生存率，逐渐引起人们的重视。泛大西洋协作组织(Trans・AtlanticIntersocietyConsensus,TASC)报道欧洲人口间歇性跛行的发生率为0.6%至9.2%,其屮约5%发展为严重下肢缺血(criticallimbischemia,CLI)o下肢动脉硬化闭塞症最常累计的血管部位包括腹主动脉、骼动脉、股动脉、胭动脉及胫动脉等，病变可以呈多平面、多阶段分布的特征，因而临床表现差异大，可从无症状到肢体坏死。病变局限于主骼动脉闭塞而远端流出道较好的患者，很少出现威胁肢体存活的缺血症状。股胭动脉闭塞是最常见病变，占全身动脉硬化闭塞症的47%-65.4%，糖尿病导致下肢动脉硬化闭塞患者多为股胭动脉闭塞。膝下三支动脉全部累积的闭塞症常引起严重症状。治疗下肢动脉硬化性闭塞症，对于患者应当判断肢体缺血的部位、缺血的程度以及截肢的风险、全身情况和生命危险等，进行综合评估，选择最佳方案。现在治疗此疾病主要方法有：动脉旁路手术、血管腔内治疗、以及切割球囊等新技术〔切。1主骼动脉硬化闭塞症的治疗1.1动脉内膜剥脱术有些学者认为，病变仅局限于骼动脉分叉处时，可以行动脉内膜剥脱术，对于有瘤样扩张型病变、骼外动脉及远端血管受累、主动脉完全闭塞的患者不适合该手术治疗⑶。该术式于20世纪40年代首先应用于主骼动脉闭塞，自80年代随着转流和介入治疗的发展，内膜剥脱术应用的越来越少。其适应证主要为I型主骼动脉及股动脉局部病变。1.2主骼、主股动脉旁路转流术自肾下腹主动脉至腹股沟区股动脉的人工血管旁路移植，已经成为治疗主骼动脉硬化闭塞性疾病的标准术式，该术式符合解剖途径，远期通畅率较高。1993年，Dion首次成功进行了腹腔镜辅助主动脉双侧股动脉旁路术，现在应用腹腔镜技术进 行主骼动脉旁路移植术具有创伤小、恢复快的优点，并在很大程度上避免了开腹的手术并发症⑷。1.3腔内介入治疗腔内介入治疗包括经皮穿刺动脉腔内成形术（PTA）,针对部分主骼动脉硬化闭塞性疾病，具有创伤小、恢复快、住院时间短、可重复性高等优点，特别是骼动脉的腔内治疗效果良好，远期通畅率高，DIST试验结果表明，2年时腔内治疗组和旁路手术组的通畅率一致〔习。2股胭动脉硬化闭塞症的治疗2.1人工血管转流术主股动脉转流已得到了广泛应用，其疗效确切，远期通畅率高，5a通畅率为85%〜90%,10a通畅率为75%〜80%,但对老年患者而言创伤大，风险大。为建立良好的远端流出道，提高远期疗效，对于股浅动脉有病变或闭塞，应重视股深动脉的重建。在行主股动脉转流股动脉吻合时应仔细检查和评估股深动脉，尤其是在股浅动脉闭塞时尤为关键⑹。解剖外途径转流:转流血管经过非正常生理解剖位置进行血管重建称为解剖外转流。解剖外转流主要包扌舌：腋■股转、股•股、骼•股耻骨上转流等。动脉闭塞患者往往年龄大，常有冠心病、脑梗病史。解剖外途径转流其优点在于避免开腹降低了手术风险，患者术后恢复快。适合于麻醉和手术风险高，动脉病变又不适合血管腔内治疗的高危患者。解剖外途径转流缺点是远期通畅率低，如腋・股人工血管转流，3〜5a通畅率为10%〜85%股■股动脉人工血管转流：如果仅为单侧骼动脉闭塞，对侧骼股动脉良好，可考虑行股■股动脉耻骨上人工血管转流术，股・股动脉转流在所有解剖外途径转流的术式屮通畅率是最高而且手术最单易行，是行解剖外途径转流时常首先考虑的术式。腋■股动脉人工血管转流：腋■单股动脉人工血管转流5a通畅率较差。腋■双股动脉转流文献报道5a通畅率为33%〜85%&9】。对于股浅动脉长段闭塞并且闭塞段位于膝上者，股■动脉（膝上）人工血管是治疗股浅动脉闭塞的一种比较经典的手术方式。2.2大隐静脉转流术自体大隐静脉转流术需要结扎切断大隐静脉各分支，沿大隐静脉走行作1个长切口或多个小切口，结扎大隐静脉行经的分支，用静脉瓣膜刀顺行插入大隐静脉至近端吻合口处，依次破坏各对瓣膜，所以操作复杂，但通畅率及维持时间较前者明显提高。动脉闭塞手术适应证的选择对于动脉或动脉下段闭塞主要采用的手术方式是股■动脉（膝下）自体大隐静脉转流术。这个部位笔者不主张用人工血管转流，一是因为口径不匹配，二是因为需要跨过膝关节，人工血管易打折后形成血栓，通畅率低l，0-,3,o原位自体大隐静脉转流与翻转自体大隐静脉转流比较：Shah等报道的自体原位大隐静脉旁路移植术的5a通畅率是72%,与Taylor报道的翻转大隐静脉旁路移植术5a通畅率77%相似〔⑷。 2.3腔内介入治疗PTA最早用于股胭动脉的腔内治疗，但治疗长段的狭窄和闭塞病变结果不满意，短段的病变5年累计通常率可达75%,但＞3cm的病变通畅率明显下降，v7cm的狭窄与＞7cm的狭窄其6个月通畅率分别是86.8%和23.1%|14J51o支架置入能避免PTA术后的血管弹性回缩、残留狭窄以及应用球囊扩张后引发夹层导致的血栓。用来处理股浅动脉长段、复杂、甚至是严重钙化的病变。早期应用于股浅动脉的不锈钢材料自膨式支架，3年的再闭塞率可达70%,16J7,o近年来应用银钛合金材料的自膨式支架较不锈钢支架显示岀良好的治疗效果。银钛合金支架具有低顺应性、好的支撑力、最低限度的缩短率，允许准确地释放，甚至置入扭曲的动脉中同样可以保持对血管壁支撑力而不会被压缩，适合应用于经常受到肌肉运动的压迫及接近身体表面部位的血管oSabeti等［⑻在175例患者中分別使用两种材料的支架，结果2年的通畅率鎳钛合金材料的是69%,而不锈钢材料的是34%oMewissenl，9J在135条肢体放置246枚鎳钛合金支架，病变平均长度12.6cm,技术成功率98%,6、12、18、24个月的通畅率分别是92%、76%、66%、60%,效果良好。PTA后直接放入支架还是选择性放入支架存在争论，一项研究I绚将104例患者随机分为肓接支架置入组和选择性放入支架组，其病变程度及病变长度接近，观察1、2年01再狭窄率，直接置入组明显低于选择性置入组，显示直接置入的效果更好。因胭动脉位于关节位置其病变处理比较棘手，一种适用于关节处的弹簧支架IntraCoil通过美国FDA批准，但有支架短缩及放置后再扩张困难的问题，近来国外已有适用于膝下和胭动脉的自膨式鎳钛合金支架用于临床②旳。3膝下动脉硬化闭塞症及糖尿病足的治疗3.1下肢动脉旁路移植目前最长用的股动脉■膝上或膝下胭动脉旁路移植，此方法是血管外科最常见的手术之一，尤其是股动脉■膝上胭动脉旁路移植，另外一种是下肢远端小动脉旁路移植，此方法手术难度大，效果不理想。国外一项涉及2618例患者的荟萃分析显示，膝下自体血管的旁路手术2年和5年的通畅率分别为60%和47%,但术后病死率为1.8%〜6.0%。手术时间长，需要精细的手术技巧，认为这些患者多同时合并心血管疾病，最好保留自体血管以备冠脉搭桥使用1X251o3.2腔内介入治疗近年来，随着介入新技术和新材料的不断发展，显示出腔内治疗的优势。Faglia等对993例垂症下肢缺血并伴有糖尿病的患者进行膝下动脉球囊血管成形治疗。结果显示：5年的初期通畅率达为88%,5年生存率为77%o一项对1282条肢体的膝下病变PTA疗效总结，其中间歇性跛行患者占14%,重症下肢缺血患者占86%,技术成功率是93%,1年和2年的通畅率为79%和74%oFusaro等报道使用"Pedal-PlantarLoop"技术，经胫前或胫后动脉将导丝通过“足动脉弓”逆行将另一支开通，随后球囊扩张，增加了技术成功率SS2叫 大多学者认为，对于大多膝下动脉的重症下肢缺血患者，开通膝下任何一条直通足部的血管，就可达到保肢的目的。2007年意大利的Faglia等处理了420例糖尿病伴重症下肢缺血的膝下动脉闭塞的患者：67例患者膝下3支血管全部开通，143例患者开通两支血管，186例患者仅1支血管开通(104例腓动脉、62例胫前动脉、20例胫后动脉)，24例患者膝下3支血管全部未开通，术后30d内，22例患者行截肢术，其中15例是3支血管均闭塞者，7例为仅开通腓动脉者，认为保持任意一条直通足部的胫动脉通畅，可避免截肢，而仅保持腓动脉通畅仍有一部分患者不能避免截肢【Bl。可吸收材料的支架应用于膝下闭塞性病变的治疗值得关注，被认为可以支撑管壁，远期被吸收后减少血栓形成的机会。2005年Peeters报道，在20例膝下重症下肢缺血患者使用可吸收材料的支架，随访3个月救肢率100%,通畅率89.5%oSchimdt等的研究使用低剖面球囊行膝下动脉球囊成形术，术后3个月造影显示再狭窄率为31.2%,再闭塞率为37.6%,15个月时保肢率为100.0%o微球囊血管成形术治疗ASO及糖尿病动脉闭塞症的膝下动脉病变近期疗效确切，可迅速改善肢体缺血，因其可重复性高，远期疗效亦能得以改善㈤】。3.3自体干细胞移植近几年，干细胞及基因治疗成为研究的热点。近年在重症下肢缺血的治疗方面做了大量的工作，并进行了一系列的研究。已成功的采用纳米粒子为载体对缺血肢体进行转基因治疗，证实该方法确实、可靠，能显著改善缺血肢体的血运，并在此基础上正在进行干细胞移植治疗重症下肢缺血的研究。干细胞是一类具有自我更新及增值能力的细胞。最近的研究显示对严重下肢缺血的患者进行骨髓或外周血干细胞移植能产生所谓的“治疗性的血管生成”，促进侧支循环的建立，改善缺血肢体的血运，并能显著降低截肢率⑶J这将为治疗重症下肢缺血开辟一条新的途径。4腔内介入治疗新方法新技术4.1球囊新技术切割球囊(cuttingballoon,CB),AngioSculptScoring球囊，射频热能球囊。切割球囊的表面有细小的凸凹，应用于不易扩张的动脉疾病。虽然其曾在临床应用，但效果不确定，包括对支架内再狭窄的治疗。有学者认为利用切割式球囊导管可改善斑块的弹性和纤维变性的连续性，从而降低压力使球囊扩张，获得最大管腔直径[321o目前此技术应用于下肢动脉病变的报道较少，远期疗效有待进一步研究。AngioSculptScoring球囊类似于切割球囊，球囊表面由银钛金属丝包裹，相对于传统球囊具有更大的灵活性和输送能力，对移植物吻合口狭窄更有价值。射频热能球囊球囊处覆有射频热能的微纤维，能高选择传递射频热能至病变血管。4.2低温血管成形术低温血管成形术可替代传统血管成形术，使用压力泵向球囊内注入一氧化二氮 (N2O)液体，N2O迅速气化过程中温度下降，使Z与血管内膜接触。随着球囊的膨胀，表面温度下降至・10°C。从理论上讲，除了冷疗，其他方法可能会影响改变分支的扩张反应和平滑肌细胞(SMC)凋亡，诱导简单的血管成形术的结果。体外研究结果表明，动脉SMC存在于温度范围为・5至IJ-15°C的组织中。理论上容易冻结诱导凋亡，但一个有组织的SMC的凋亡可能会改变正在接受治疗的内膜增生反应[到。一项针对101例膝下动脉病变的研究中，使用冷冻球囊成形术后3个月和1年的保肢率分别是93.4%和85.5%。PolarCath系统(BostonScientific,Natick,Mass)已被美国FDA批准用丁•周围动脉闭塞性疾病(peripheralarterialocclusiondisease,PAOD)的治疗。针对102例股、胭动脉病变治疗的多中心前瞻性研究表明，PolarCath系统的手术成功率为94%,仅9%的患者需再行支架植入术，70例术后随访3年，临床通畅率维持在75%o另一项针对106例小腿动脉病变、严重肢体缺血的多中心前瞻性研究表明，其手术成功率为97%,术后1年的救肢率为85%|34,o4.3斑块切割技术单向动脉斑块切除，高速动脉斑块旋切，改良动脉斑块旋切。尤其适合于多节段分散病变、近分叉病变、跨关节病变等不太适合常规球囊扩张和支架植入术处理的病变。McKinsey等报道275例共579个病变的治疗结果，其中SFA病变199个，胭动脉病变110个，胫动脉病变218个，多节段病变52个；18个月的初始和二次通畅率分别为52.7%和75.0%,总保肢率为92.4%o其7种型号，小型号设计用以治疗膝下小血管甚至足部血管。另一潜在的应用是糖尿病患者的CLI,Zeller等报道显示,在36例跛行及CLI患者49个胭下病变，其中33%先经过PTA治疗中，其12和24个月的初级通畅率分别是58%和46%[35Jo4.4激光辅助血管成形术使用308nm准分子激光导管在极短的脉冲间歇发送高能、可控的紫外光能至病变部位以融化斑块，减少局部热损伤和潜在的远端栓塞并发症。激光辅助血管成形术可以开通一些传统介入方式无法开通的长段动脉闭塞性疾病。激光导管通过导丝的引导，用激光能量逐步开通闭塞动脉，动脉一旦开通，即可插入标准球囊导管进行PTAo4.5药物涂层支架应用药物涂层球囊(drug-coatedballoons)和药物洗脱支架(dmg・elutingstent),可抑制局部炎症反应和平滑肌增殖，预防内膜增牛所导致的再狭窄。被美国FDA批准可用于股浅动脉的有IntraCoil和ViabahnePTFE覆膜鎳钛合金支架，后者的应用更为广泛。Farraj2009年报道应用Viabahn治疗长段SFA闭塞，平均支架长度为24.6cm,1年初始通畅率为80%,1年辅助通畅率达86%,认为该产品是治疗TASCD型SFA长段闭塞可以选择的一种方法。目前携带西罗莫司或紫杉醇的药物洗脱支架仍在临床试验阶段。Siablis等的研究显示，与裸支架相比，紫杉醇洗脱支架和西罗莫司洗脫支架应用于膝下动脉病变更加可行及有效。其对于术后再狭窄的评估，仍需要更多的验证136371o4.6镰钛合金自膨式支架术操钛合金自膨式支架置入已广泛应用于膝上血管病变。在支架和球囊成形术的 对比中发现银钛合金自膨式支架对股胭动脉通畅率显著提高。银钛合金支架是小动脉分支支架，直径为3〜8mm,长度为20〜120mm,兼容4F鞘。其特点是具有灵活性,有利于膝下动脉生理结构的曲折。目前关于BTK病变放置银钛合金自膨式支架的安全性及有效性的文献不足。但这一领域的研究也将是我们新的挑战，一项53例CLI膝下病变患者的研究中，使用BTK专用镰钛合金自膨式支架数据显示，术后随访24个月，首次通畅率为76%,保肢率为89%"4°1。5总结血管腔内治疗日益成为下肢动脉闭塞性疾病首选方法，尽管可采用动脉斑块切除、激光或冷冻血管成形术、切割球囊等新器具，PTA与血管支架置入仍将是血管腔内治疗最基本的方法。无论下肢动脉闭塞的部位或长度，血管腔内手术总的技术成功率为90%,失败的原因是腔内设备无法通过严垂钙化的闭塞段及经内膜下通过闭塞段后，不能重新进入血管真腔。此外，腔内治疗的远期通畅率是不可回避的重要问题。医学本身就是推陈出新的过程。目前，下肢动脉闭塞性疾病已进入腔内治疗的新的历史时期，但依旧处在初级探索阶段。因为，我们还有很多悬而未解的问题，还有很多随访数据及研究成果等待公布。所以，我们除了临床工作以外，述要扎扎实实做些学术研究。 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