肥胖基因和瘦蛋白研究新进展

《肥胖基因和瘦蛋白研究新进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、肥胖基因和瘦蛋白研究新进展肥胖是目前儿个很难解决的I矢学问题之一，是机体能量平衡紊乱的结果。当能量摄取超过消耗时，多余的能量便储存丁脂肪细胞，最终导致肥胖。肥胖不仅使人的体型难看，更重要的是影响健康，导致如II型糖尿病、高血压、高血脂和癌症等疾病。近年来发现，瘦蛋ft（leptin）与机体的能量平衡及脂肪储藏的调节有关，从而对肥胖的研究取得突破性进展。随着克隆技术日益成熟，人肥胖基因克隆及其原核表达载体的构建，为人们更好地研究肥胖基因和产物，及在病理治疗上奠定了基础。1肥胖基因的发现与认识关于肥胖的研究可追溯至18世纪o1798年，Lavoisier和

2、Laplac的研究表明，能量的平衡是受生理调节的。1950年，美国Coleman首次发现鼠突变的肥胖基因“obese”基因（ob基因隐性纯合的鼠为ob/ob）o1978年，Coleman利用交叉灌流小鼠时发现，肥胖小鼠缺乏某种血源性物质。此物质可以调节小鼠的体重，说明鼠的肥胖可被来自正常鼠血液中调节体重的物质所纠正。2瘦蛋白的结构与功能最近几年的研究工作不仅证实了Coleman的结果，而且取得了更进一步的成果。瘦蛋白是ob基因（肥胖基因）的表达产物。1994年，Friedman领导的研究小组报告，他们利用定位克隆的方法获得了鼠和人的“OBESE”基因，

3、并对其进行测序和计算机分析。“OBESE”基因编码脂肪组织的一个4.5kbmRNAo分析结果是：5'端有97bP的先导序列，3'端是3.7kb的非翻译序列，中间是一个高度保守的开放阅读框，编码167个氨基酸。进一步的分析表明，在总的氨基酸序列中，人和鼠有着序列同源性（在成熟蛋白质的N末端有更高的同源性）,而且都有分泌蛋白的特征。科学家们表明，OB蛋口质系由脂肪细胞复制的一种激素产生后被分泌到血液。已发现在脉络膜及下丘脑存在瘦蛋白受体（leg-R）,大鼠ob基因编码leg-R。对编码lep-R的基因作图发现，此基因长为6cm,包含300kb的碱基，位于第

4、4号染色体，而人类位于染色体lp31oGwo-hwalee等在建立鼠脑cDNA文库时发现，编码lep-R的基因转录后至少存在6种lep-R变异体。除lep・Re为可溶性受体外，其它几种形式均为单螺旋跨膜蛋白质。lep-Ra与Tartaglia报道的鼠lep-Ra一致，此型lep-R主要存在于脉络膜；lep・Rb主要存在于下丘脑，与Tartaglia报导的人lep-R一致。除在脉络膜及下丘脑存在瘦蛋白受体外,lep-Rb在睾丸,lep-Re在脂肪组织、心脏及睾丸组织存在低水平表达。由于脉络膜及下丘脑存在高水平表达的lep-R,用化学物质诱发下丘脑受损后，

5、可致动物食物摄取量增加。将低剂量导入侧脑室或第三脑室，可使ob/ob肥胖小鼠的体重减轻。以上均说明瘦蛋白的作用靶点在大脑。有人提出了瘦蛋白的作用机制假说，认为瘦蛋白被脂肪细胞分泌入血后，与血中的lep・Re结合，转运至脉络膜。瘦蛋白在此与lep-Ra结合，被转运至脑脊液。然后，瘦蛋口与下丘脑lep-Rb结合，可导致下丘脑神经肽Y(NPY)合成减少。NPY减少可导致食物摄入量减少。此外，瘦蛋白可使交感神经活性增加，黄体生成素释放激素分泌增加。总之，瘦蛋白使机体摄入食量减少，能量消耗增加，以及为生殖作准备。进一步研究发现，脉络膜lep-Ra的胞内部分仅含3

6、4个氨基酸残基，而下丘脑的lep-Rb的胞内部分含304个残基,只有在lep・Rb的胞内部分才含有JAR蛋口激酶结合的结构模式。这说明，只有lep-Rb才有信号传导作用，而lep・Ra仅具转运瘦蛋白至脑脊液的功能。由此可见，瘦蛋白是将机体脂肪储存量的信息传至大脑的信息分子，并通过NPY调节机体能量平衡等。3瘦蛋白与肥胖的关系鼠肥胖基因的表达产物瘦蛋口已在大肠杆菌中得到表达。OB蛋口是一个16kD的单体，在1995年7月28日出版的SCIENCE周刊上，同时刊登了美国3个独立研究组的有关OB蛋白功能的研究报告。研究者认为，OB蛋白至少在两个方面增强了动物

7、的能量利用，即增加活动和加快代谢。随着更加深入的研究发现，当ob/ob小鼠因ob基因启动因子突变时，可使脂肪细胞无瘦蛋口mRNA生成；当ob基因编码区105位密码子发生点突变时,可使精氨酸密码子转变为终止密码子。这两种情况均可使ob/ob小鼠瘦蛋白缺乏，从而导致严重肥胖的发生。通过使用重组瘦蛋白，可使肥胖小鼠体重减轻。由此可见，小鼠肥胖可由Ob基因启动因子突变或编码区点突变导致瘦蛋白缺乏而引起。另外也发现，小鼠lep-R基因突变造成mRNA的剪切异常，也可引起肥胖。基于对肥胖小鼠的研究，有人便推测在人类肥胖时也可能存在基因突变。然而研究发现，在人类肥胖

8、个体ob基因编码区并无任何有害突变发生，在人ob基因cDNA的285位仅1例个体存在单碱基替换