《喹诺酮类抗菌药》PPT课件

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1、第九章化学治疗药ChemotherapeuticDrugs药物化学教研室刘玲概念l化学治疗药：特指除抗生素外用来治疗微生物感染的化学物质l其它：肿瘤化学治疗，糖尿病化学治疗真菌、细菌、病毒的区别l真菌：真正细胞核和完整的细胞器--真核细胞型生物l细菌：仅有原始核结构，无核膜和核仁--原核细胞型生物l病毒：个体微小，比细菌小得多，无完整细胞结构，含单一核酸（DNA或RNA型），必须在活细胞体内寄生--非细胞型生物l喹诺酮类抗菌药l抗结核药l磺胺类药物及抗菌增效剂l抗真菌药物l抗病毒药第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrob

2、ialAgents喹诺酮类药物分类-化学结构①萘啶酸类ORCOOH6②噌啉羧酸类③吡啶并嘧啶羧酸R7NNR1④喹啉羧酸类OOOOCOOHCOOHRCOOHN2ONNR7NNRN3R1R1喹诺酮类药物分类--抗菌活性l抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸--抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短l抗G+（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸--对肠道、尿路感染有效--副作用少，在体内稳定早期喹诺酮类药物OOOOOOOOHNOHOHONNNNNN西诺沙星萘啶酸吡咯酸CinoxacinNalidixicacidPiromi

3、dicacid喹诺酮类药物分类--抗菌活性l抗G+G-，对支原体，衣原体，军团菌及分支杆菌有作用（1978年以后）：诺氟沙星、环丙沙星——氟代喹诺酮类化合物--可治疗包括上呼吸道在内的各系统感染--药代动力学参数及吸收、分布状况均佳l新一代喹诺酮类化合物的抗菌效果几乎可与第三、四代抗生素相媲美（1990年后）--集中于二氟及多氟衍生物的开发吡哌酸（PipemidicAcid）O53COOHNHN.3H2ONNN81l命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物l（8-Ethyl-5,8

4、-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid)理化性质：l两性化合物--可溶于酸性和碱性溶液，在中性溶液中溶解度较少l对光不稳定，遇光渐变成污黄色OCOOHNHN.3H2ONNN发现ClNl氯喹--抗疟药HNNl7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸--具有抗菌活性OCOOHl1962年，第一个喹诺酮ClN类抗菌药—萘啶酸Ol1974年，吡哌酸同期，COOH吡咯酸，西诺沙星NN临床作用：l用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道

5、及耳道感染OCOOHNHN.3H2ONNN喹诺酮类药物的作用机制l抑制细菌DNA的螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ--DNA螺旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用--拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、细胞壁转运与重组。DNA螺旋酶的作用就大小为2m

6、*1m是使DNA保持高度卷紧状态。DNAGysase螺旋酶RNA核心RNA核心喹诺酮类药物高度卷紧l哌嗪基的引入，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使抗菌性增加--哌嗪基可与DNA旋转酶B亚基间相互作用，增加此药与DNA旋转酶间的亲和力OOCOOHCOOHNNHNNNNNNN吡哌酸吡咯酸诺氟沙星lNorfloxacinl氟哌酸OOFOHHNNN结构和化学名l1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸l（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl

7、）quinoline-3-carboxylicacid）OOF463OHHNN7N1酸碱性l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶lpKa(HA)lpKa(HB+)OOFOHHNNN稳定性lNorfloxacin在室温下相对稳定l光照分解，可检出分解产物l脱羧–在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物OOOOOFFFOHOHH2NHNNNH2NNNNH鉴别反应l叔胺反应–与丙二酸，醋酐反应显红棕色l有机氟化物的鉴别反应OOFOHHNNN代谢l代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物l哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低-哌嗪基团使其具有较好的

8、组织渗透性–代谢物结构差别较大lNorfloxacin约30%以原药由尿排出OOF463OHHNN7N1合成OOFFC2H5OCH=C(COOC2H5)2OOClNH2ClNHOOOOFFCH