α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用

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1、α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用从1970年开始，α2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感及镇痛等多种作用，因此可以用于手术期间以满足不同的需要。目前在西方国家中有3种α2肾上腺素能受体激动剂在临床中使用，它们分是可乐定、右美托咪啶和替扎尼定，但在中国右美托咪啶尚未上市。因此还是有必要就这类药物向中国的疼痛学专家作个简要介绍。α2肾上腺素能受体在体内分布广泛，当α2肾上腺素能受体激动剂与其结合后就能产生临床效应。α2肾上腺素能受体有3种亚型，分别是α2a,

2、α2bandα2c，α2肾上腺素能受体激动剂结合每种不同的亚型都能产生独特的效应，例如a2a受体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用（低血压和心动过缓），α2b受体有间接升高血压的作用（血管收缩），a2c受体与感觉与运动门控欠缺有关，如精神分裂症,注意力缺乏及过动症,创伤后功能障碍和停药反应(调节多巴胺的活性)。在中枢神经系统中α2受体亚型有不均匀的分布，3种受体中a2a受体最普遍且到处存在，a2b受体仅存在于少数部位。所有的α2肾上腺素能受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型，所有的受体亚型都是通过结合G蛋白而产生细胞效应，尤其是对百

3、日咳－毒素易感的G蛋白：Go和G1。因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用，所以想只产生单一所需要的α2肾上腺素能效应可能是不行的，如只是产生镇痛作用，而不会产生其他不利作用如低血压等。激活α2肾上腺素能受体可抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP生成减少，cAMP是许多细胞作用的重要调节剂，它能通过cAMP依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。另外α2肾上腺素能受体兴奋导致了神经递质释放受到抑制，这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而介导的，这个过程需要结合一个Go蛋白。激活α2肾上腺素能受体还可加速Na+-H+的交换，引起血小

4、板内部碱化，刺激磷脂酶A2活性的增加，最终导致血栓素A2的生成增多。突触前α2肾上腺素能受体存在于交感神经末梢和中枢神经系统中的去甲肾上腺素能神经元中。突触后α2肾上腺素能受体存在于许多组织如肝、胰、血小板、肾、脂肪及眼中。大脑延髓背侧的運動功能区有大量的α2肾上腺素能受体，激活这些受体可产生α2肾上腺素能激动剂效应，如高血压和心动过缓。大脑的蓝斑中有最大的去甲肾上腺素能细胞群，目前已知它对睡眠有调节作用，而且这可能是α2肾上腺素能受体激动剂产生催眠作用的主要位点。蓝斑有许多传出神经的连接，包括那些下行的伤害感受性抑制通路。现已证

5、明在迷走神经、中间外侧细胞柱和脊髓灰质中也存在α2肾上腺素能受体的高密度区。在脊髓背角存在a-2a肾上腺素受体亚型，而在初级感觉神经元中含有肾上腺素受体的a-2a和a-2c亚型。从神经轴索区域到脊髓的下行抑制在疼痛与无痛的产生中扮演了重要的角色。痛觉的传导受来自脑干及脑桥神经元的刺激与抑制的调控，双重调控中又以抑制功能为重。脊髓中的肾上腺素能神经支配起源于脑干中的肾上腺素能细胞核，包括蓝斑,A5和A7肾上腺素能细胞核,每种肾上腺素能细胞核都以一种特殊的方式来刺激脊髓活动。蓝斑轴突行程穿过腹索的中部到达层状体第Ⅶ和第Ⅷ的腹角、层状体

6、Ⅺ和Ⅹ的运动神经和神经分布很少的背角。A5轴突支配背角深部、层状体Ⅳ－Ⅵ、中间带（层状体Ⅷ）状体X和脊髓的中间外侧细胞柱，A7神经元支配背角表层、层状体1-Ⅳ。肾上腺素能激动剂能作用于这些神经元，在脊髓的伤害感受器中发挥它们的影响。例如，在鼠、猫和灵长类动物中，蓝斑受到电刺激后可以抑制背角神经元对外周有害刺激的反应。A7神经元激活后在大鼠中也能产生抗伤害感受作用，这种作用能在鞘内注射育亨宾(一种特殊的α2受体阻断剂)后得到逆转。有证据表明在中脑导水管周围灰质（阿片受体激动剂在神经轴索上的作用点）和A7神经元之间也存在神经联系。除神

7、经轴索作用之外，α2肾上腺素的镇痛作用的主要位点在脊髓水平，那有类似阿片类药物的效能。总的来认为，α2肾上腺素能药物的脊髓水平的抗伤害感受性作用主要是由于突触后抑制产生的。激活α2肾上腺素受体能触发背角内的钾离子内流，从而引起突触后背角神经元超极化，因此可以降低兴奋性，产生镇痛作用。动物试验中，激活在小鸡背根神经节中的α2肾上腺素受体可以抑制N型钙通道，可乐定可抑制脊髓突触小体中谷氨酸的释放。突触后背角神经元中占优势的α2肾上腺素受体亚型是a-2a亚型，初级神经传入的突触前抑制也可能促进α2肾上腺素受体激动剂的抗伤害感受性作用。α

8、2受体激动剂能有效地抑制背角神经元对有害刺激反应的会聚，但对无害刺激反应的抑制是无效的。对感受伤害性传入纤维优先抑制的信息输入到会聚的背角神经元与更小直径的初级传入神经的选择性突触前抑制是相一致的。α2受体激动剂在猫的背角神经元中应用后，证实了其能