确证化学结构或组分研究资料撰写的基本要求讲课稿（北京）-申报资料9

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1、确证化学结构或组分研究资料撰写的基本要求---申报资料9申报资料的格式和内容一.新药的化学结构式、分子式及分子量二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法三.确证化学结构的方法理化常数元素分析紫外吸收光谱红外吸收光谱核磁共振氢谱核磁共振碳谱质谱差热分析X-射线衍射谱其他四.综合解析五.参考文献(一)结构确证研究的一般原则和要求1.结构确证研究的主要对象2.结构确证研究的基本方法3.结构确证研究的主要内容4.结构确证研究的一般要求1.结构确证研究的主要对象经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药

2、,包括新药、进口药和已有国家标准的药品.按来源：化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等;按组分：单一组分、多组分混合物;按分子量：小分子化合物、大分子化合物;按结构特点：成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等;2.结构确证研究的基本方法①化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等②物理方法：波谱方法、衍射技术a.射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等b.红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等c.X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射

3、等d.电子与物质的相互作用：质谱、电镜等e.其他：热分析、原子吸收、原子发射等3.结构确证研究的主要内容①骨架结构：分子中各原子之间的连接顺序和方式;②构型：分子中各原子之间的空间相对位置;③结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶剂通过氢键等结合;④晶型：分子（或原子）在晶体中的排列方式;骨架结构例：氟吗西尼骨架结构的研究:a.单晶X－射线衍射;b.常规方法，如元素分析（或高分辨质谱）、UV、IR、NMR（包括二维谱）、MS等组合;应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献，合理选用测试项目。构型几何构型:双键、

4、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸酯例：拉米夫定(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮几何构型的研究：理化性质差别明显a.理化常数，例如熔点等;b.氢谱、碳谱;c.红外光谱、紫外光谱等;光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D-L或R-S表示。例：那格列奈（－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-

5、苯丙氨酸例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸光学异构的研究：a.比旋度测定b.手性柱色谱（HPLC、GC）c.核磁共振（NMR）d.单晶X—射线衍射（SXRD）e.旋光光谱（ORD）f.圆二色谱（CD）g.其他方法对照品法——根据对照品的构型推定化学关联法——利用合成工艺分析例如，左旋西替利嗪的构型确证：手性柱色谱定位（与对照品对比)、比旋度数据、光学纯度分析晶型的研究:a.粉末X-射线衍射法b.红外光谱法、拉曼光谱法c.熔点法d.热分析e.光学

6、显微镜法无对照品和文献报道：考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射等;有对照品:对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射图谱等;有文献报道:对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目;结晶水/结晶溶剂的研究:a.元素分析b.热分析c.干燥失重、水分检查d.单晶X-射线衍射创新药：在干燥失重、水分测定研究的基础上，通过热分析、元素分析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量;已上市的药品：采取合适的分析方法对样品进行分析，以确证其结晶水/结晶溶剂的

7、情况与已上市产品一致;4.结构确证研究的一般要求①对测试样品和对照样品的要求：测试样品:a.精制方法b.纯度要求大于99.0%，杂质含量应小于0.5%；对于手性药物，应增加对对映体、非对映体纯度要求，一般不低于99.5%。对照品:a.合法来源证明购得的标准品(已有国家标准的药品)市售原料药市售制剂中提取得到的原料药从正规试剂公司购得的试剂等b.精制方法c.纯度检查②对图谱、数据的要求附图应为原图的复印件或照片;图谱及图谱上的标记、数据应清晰，并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。各项检测数据应按

8、规定列表说明，注明其顺序。有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。如有可作参照的文献数据，也可列在同一表中。质谱应附离子裂解图。(二)对不同类别药品结构确证的要求未知结构的化合物：推论结构已知结构的化合物：验证结构①未在国内外上市销售的原料药按全新化学单体要求：推论结构a.完成必要