清洁验证方案

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1、04-04-12SSPCQAMaTao1清洁验证04-04-12SSPCQAMaTao2引言GMP的目的确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险通过验证提供符合GMP的基本证据科学的方法论不限制新技术的应用风险分析和风险管理04-04-12SSPCQAMaTao3GMP论清洁验证要求－GMP法规必须进行清洁验证期望－FDA，欧盟，ICH指南由企业确定验证的范围、程度标准的科学性：确定的标准能被验证结果可靠性：验证检验方法－灵敏度确定清洁和使用期限最差条件不得采用“化验至合格”代替清洁验证不

2、能用模拟物代替特别有毒有害物质04-04-12SSPCQAMaTao4清洁验证战略以符合指南期望为目标以风险分析观念确定方案原料药、不同剂型、不同毒性验证范围，如接触产品的设备表面清洁方法清洁用溶剂合格标准清洁使用周期04-04-12SSPCQAMaTao5实施清洁验证的步骤开发阶段方案准备阶段方案实施监控及再验证阶段04-04-12SSPCQAMaTao6开发阶段拟定清洁方式制定清洁规程培训操作人员04-04-12SSPCQAMaTao7验证方案准备阶段标准确定选择制定合格标准的模式确定最差条件、选择参照物质计算确定合格标准（一个或多个）结果准确性选择、确定取样点和取样方法

3、选择、验证、确定检验方法验证取样方法的回收率培训相关验证人员批准验证方案04-04-12SSPCQAMaTao8方案实施阶段记录方案实施过程获取样品检验分析结果评价得出结论04-04-12SSPCQAMaTao9监控及再验证阶段日常监控变更控制04-04-12SSPCQAMaTao10处理意外数据调查意外的原因修改清洁方法修改合格标准04-04-12SSPCQAMaTao11清洁方式和规程必须保证清洁效果和重现性固定所有可变量设备拆卸程度和装配方法清洁剂名称与成分清洁溶液的浓度、数量和配制方法清洁溶液的温度、流速、接触时间清洁各步骤、部位生产结束至开始清洁的时间04-04-1

4、2SSPCQAMaTao12清洁方式和规程清洁SOP要点：严密，易懂，可操作拆卸、连接预洗/检查－建立相对一致的起始点，重点在检查清洗－重点在固定各参数淋洗－洗去清洁剂干燥－防止微生物生长检查－发现可能的意外储存装配04-04-12SSPCQAMaTao13验证方案的准备参照物质：最难溶的活性物质取样点：最难清洁部位死角或不易接触处、不光洁处如管道连接处压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、变径、弯头04-04-12SSPCQAMaTao14验证方案的准备合格标准确定无统一标准根据实际确定标准制定（计算）模式标准应可被检验04-04-12SSPCQAMaTao15合格标准模式一：

5、浓度限度（10ppm）含义：上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm合理性：一般分析方法能检测，非高活性产品足够安全，适用于液体制剂、原料可据此定义淋洗水中残留物浓度10ppm风险：假设残留物均匀进入各单位包装中04-04-12SSPCQAMaTao16模式一10ppm根据浓度限度推导设备表面残留物限度μg/cm2最小生产批量为Bkg因限度为10ppm，则允许最大残留物量为10ppm.Bkg假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为Scm2则单位面积残留物的限度为10ppm.Bkg/Scm2为提高安全性，可除以安全因子F则限度为10ppm.Bkg/

6、Scm2/F单位换算，并取F=10后,限度为103B/S(μg/cm2)04-04-12SSPCQAMaTao17模式一10ppm局限性假设残留物均匀进入下批产品特殊表面未考虑残留物的生物活性生物活性的限度－最低日治疗剂量的1/100004-04-12SSPCQAMaTao18模式二MTDD/1000MTDD：minimumtreatmentdailydosage,即最低日治疗剂量安全性依据MTDD为药品注册必备数据，经过多期临床验证充分考虑了个体差异符合GMP足够安全的理念适用于各种复杂情况如特殊表面特别适用于高活性物质04-04-12SSPCQAMaTao19模式二MTD

7、D/1000概念理解清洁的目的是确保在使用B时不出现A的作用A产品B产品备注每日使用1-5片每片5mg最低日治疗剂量：5mgx1片=5mg每日使用2-6片每片重0.5g每日最多使用制剂数为6片，即3g最低日剂量1/1000计算：5mgx1片x1/1000=5μgA产品为先加工产品，5mg是成品中主药的含量B产品为后续加工产品应控制的限度：5μg(A)/3g(B)=1.7μg(A)/g(B)04-04-12SSPCQAMaTao20模式二MTDD/1000MTDD＝每次给药要最少片数X每片有效成分含量X每