中药、天然药物缓控释制剂研发的几点问题讨论+高祟凯

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1、中药、天然药物缓控释制剂研发的几点问题讨论高崇凯广东药学院药剂系一、中药和天然药物缓控释制剂设计1。概述2005版中国药典二部关于缓释、控释、迟释制剂的定义缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少等。控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，给药频率减少一半或有所减少等。迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。缓释制剂的英文名：sustained-releaseprep

2、arations控释制剂的英文名：controlled-releasedpreparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.美国药典将缓、控释制剂归入modified-releasepreparations缓释、控释制剂的特点(1)减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；(2)保持血药浓度平

3、稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒副作用；(3)可延长药物的有效作用时间2。中药和天然药物缓控释制剂设计基础药物的理化性质适合缓控释制剂的重要和天然药物，水溶性较大的药物比较合适，溶解度小于0.01mg/ml(1%mg/ml)的药物在制成缓控释制剂时，需考虑增加药物的溶出和生物利用度的问题。药物的溶解度与胃肠道生理pH相关的药物，药物的释放速率较难控制，制剂的重现性差。药物的药理学与药物动力学基础缓控释制剂的相对生物利用度一般应在80%-120%的范围内。口服吸收不完全或吸收无规律的药物，制成理想的缓控释制剂比较困

4、难。中药的吸收状况大多不清楚，文献报道也少。通常药物在胃内滞留约2-3h,通过小肠约4-6h,多数缓控释制剂给药后约9-12h达到吸收差的大肠部位。若药物的吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h给药一次；若药物在大肠也有一定的吸收，则可考虑设计24h给药一次。药物的生物半衰期缓控释制剂一般适用于半衰期短的药物，如t1/22-8h.半衰期小于1或大于24h的药物，一般不宜制成缓控释制剂。也有例外，如硝酸甘油舌下片t1/21-4min,2-3min起效，普通制剂每次0.25-0.5mg缓释片每次2.5mg,每1

5、2h1次，作用可延续8-10小时其它浓度依赖性抗生素、抗病毒类药物，由于其抗菌、抗病毒效果依赖于峰浓度，除少数特类外，一般不宜制成缓控释制剂。头孢克洛普通制剂每8h0.25g缓释制剂每12h0.5-0.75g3。缓控释制剂的临床适应症化学药物缓控释制剂临床适应症（已上市）冠心病抗生素、抗病毒抗炎镇痛抗过敏、感冒抗喘息降血糖降血脂抗血栓镇咳激素类已批准临床的中药、天然药物缓控释制剂（涉及的临床适应症）灯盏花素缓释片黄杨宁缓释片盐酸青藤碱缓释胶囊已受理的中药、天然药物缓控释制剂（报临床）灯盏花素缓释片苦参素缓释片石杉

6、碱甲缓释片天麻素缓释片银杏叶缓释片冠心苏合缓释胶囊（苏合香、冰片、乳香、檀香、土木香）黄杨宁缓释胶囊苦参素缓释胶囊。通栓救心胶囊银杏叶提取物缓释胶囊银杏叶缓释胶囊珍菊降压缓释胶囊（可乐定、氢氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠层粉）正清痛风宁缓释胶囊（盐酸青藤碱）重组水蛭素肠溶缓释胶囊中药、天然药物和化学药在缓控释制剂研制选题中的差异降糖药化学药：格列吡嗪t1/23-7htmax1-2.5h每日一次或多次控释片2h后开始释放药物，可维持恒定释放8h,释放至16h,一日一次中药：金芪降糖片黄连、黄芪、金银花参芪降糖片人参茎叶皂甙

7、、五味子、山药、地黄、枸杞子、麦冬4、以中药的单体和有效部位作为缓控释制剂的药物组成总黄酮灯盏花素醋柳黄酮山楂黄酮葛根黄酮柿叶黄酮银杏黄酮甘草黄酮总生物碱苦参碱贝母生物碱北豆根总碱石杉碱黄杨宁青藤碱总苷西红花总苷黄山药总苷蒺藜总皂苷黄芪皂苷三七总皂苷人参总皂苷二、口服中药、天然药物缓控释制剂技术（一）骨架型缓控释制剂骨架型缓控释制剂分类生物溶蚀型骨架亲水凝胶型骨架不溶型骨架离子交换树脂骨架制剂主要有片剂、颗粒剂、小丸剂、胶囊剂和滴丸剂等骨架型的药物扩散控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程Q—单位面积在t时间的释放

8、量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设：1。药物释放时保持伪稳态2。A≥S3.理想的漏槽条件4。药物颗粒比骨架小得多；5。D保持恒定假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为Q=kHt1/21。不溶性骨架