波形蛋白表达和功能的研究进展

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1、北京大学学报（医学版）ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＥＫＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨＳＣＩＥＮＣＥＳ）Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．５Ｏｃｔ．２００９·６０５··综述·波形蛋白表达和功能的研究进展△徐浩翔，闫言（中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院皮肤科，北京１００７３０）［关键词］波形蛋白；磷酰化；细胞凋亡；黏连［中图分类号］Ｒ３２９．２８［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７１１６７Ｘ（２００９）０５０６０５０３ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１１６７Ｘ．２００９．０５．０２４细胞骨架包括

2、微管、微丝和中间纤维，中间纤维家族中始上游－７５７碱基附近有一段序列被称为ＡＳＥ元件，只有当包含波形蛋白、角蛋白等许多成员，其中波形蛋白（ｖｉｍｅｎｔｉｎ）沉默子发挥抑制基因表达的功能时，ＡＳＥ才会拮抗其抑制作［６］是间质细胞中最主要的中间纤维，它存在于中胚层起源的细用，维持基因继续表达。Ｗｕ等研究发现Ｓｔａｔ家族成员［１］胞中，如成纤维细胞、内皮细胞和白细胞等，并与微管、微Ｓｔａｔ３的第７０５位酪氨酸被磷酸化后可以结合ＡＳＥ，并抑制转丝共同形成了一个细胞支架网络而维持细胞完整性。录蛋白ＺＢＰ８９的功能，

3、引起波形蛋白表达升高。另有研究波形蛋白的结构分为３部分：头部的氨基端（Ｎ端）、尾证实，该家族的另一成员Ｓｔａｔ１α也能够与ＡＳＥ结合，但这种部的羧基端（Ｃ端）和两端之间的螺旋杆状区，其中螺旋杆状结合是否也能引起波形蛋白的表达增加仍需进一步研究证区包含两个卷曲片段，这两个片段又可分为若干结构域。实。编码人波形蛋白的基因位于染色体１０ｐ１３，其ＤＮＡ全长１．１．４转化生长因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ，ＴＧＦ约１０ｋｂ，ｃＤＮＡ全长１８４８ｂｐ，包含９个外显子，开放读码框β）波

4、形蛋白的基因序列中没有转化生长因子的结合位点，架为１４０１ｂｐ，波形蛋白由４６４个氨基酸残基组成，相对分子但是，ＴＧＦβ及其相关信号分子通过ＧＣ盒可以对波形蛋白３质量约为５７×１０，从鱼类到人类的不同种属间，波形蛋白的的表达起调节作用，其具体机制为：当ＴＧＦβ与丝氨酸／苏氨［２］序列一致性很高，说明其在进化上是非常保守的．酸受体结合后，引起转录因子Ｓｐ１／Ｓｐ３结合到波形蛋白的ＧＣ盒，激活Ｓｍａｄ３分子，活化的Ｓｍａｄ３与转录因子ＡＰ１结１波形蛋白的表达和磷酸化的调节机制合，并募集ｐ３００从而共同形成

5、一个大的复合物，一方面ｐ３００１．１波形蛋白表达上调的机制作为辅因子将转录因子连接到基本转录装置发挥起始基因１．１．１ＧＣ盒早期研究发现，波形蛋白启动子－１４１６～转录的作用，另一方面ｐ３００还能发挥乙酰化的作用，提高转＋７３区包含２个促进蛋白表达的元件，并含有至少８个具有录因子的活性和（或）改变染色质的形态结构，使其更易被转［３］［７］同源序列的ＧＣ盒。Ｉｚｍａｉｌｏｖａ等用连接介导的ＰＣＲ（ｌｉｇａ录，最终引起波形蛋白表达上调。ｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄＰＣＲ）研究该启动子的－９００～＋４１区域时发１

6、．２波形蛋白表达下调的机制现，靠近转录起点的－６４～－５５区的ＧＣ盒能够和Ｓｐ１、Ｓｐ３波形蛋白的表达下调主要和转录因子ＺＢＰ８９相关。［４］等转录因子结合从而上调波形蛋白的表达。Ｗｕ等发现转ＺＢＰ８９是一种具有锌指结构的蛋白质，它可以促进或抑制基录因子ｃＪｕｎ被活化后，可以通过其亮氨酸拉链结构与转录因表达。研究发现，ＺＢＰ８９能够抑制波形蛋白的表达，其机因子Ｓｐ１共同结合至ＧＣ盒，从而提高了波形蛋白的表达。制是：ＺＢＰ８９结合于波形蛋白启动子附近的序列，并募集组１．１．２核因子κＢ（ｎｕｃｌｅ

7、ａｒｆａｃｔｏｒκＢ，ＮＦκＢ）结合位点人氨酸去乙酰化酶１（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ１，ＨＤＡＣ１）结合至波形［８］波形蛋白启动子上游－２１８～－２２７区包含的序列为蛋白的启动子区域，进而抑制波形蛋白的基因表达。通过ＧＧＧＧＣＴＴＴＣＣ，这段序列与ＮＦκＢ结合位点有很高的同源蛋白质之间的相互作用，ＺＢＰ８９还可以和转录因子Ｓｐ１结合性，有学者证实ＮＦκＢ可以结合该序列并促进波形蛋白的表形成异二聚体，抑制Ｓｐ１发挥作用，使得转录因子Ｓｐ１不能［５］达。Ｚｈｅｎｇ等研究发现，佛波酯（ＴＰＡ

8、）处理细胞后可以引促进波形蛋白的表达，从而间接的下调其表达水平。起ＮＦκＢ与该序列结合增加，使波形蛋白表达升高，而经过另外，在波形蛋白启动子上游－６３０～－６２２区有一段核ＴＰＡ和抗氧化剂吡咯啉烷二硫代氨基甲酸盐联合处理后，酸序列ＣＣＣＴＣＣＣＣＣ被称为Ｈ４基序（Ｈ４ｍｏｔｉｆ），在成肌纤维ＮＦκＢ结合能力降低，波形蛋白表达减少，由此可知，通过增细胞向肌纤维细胞转化的过程中，反式作用因子Ｈ４ＴＦ１增加ＮＦ