opn的结构、表达调控和功能

《opn的结构、表达调控和功能》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、1.骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)是指一类含有Arg-Gly-Asp三肽序列的高酸化的分泌性的磷酸糖蛋0,是由人类基因能够表达的多种功能活性的细胞外基质蛋白。可由人体内多种细胞合成和分泌。它在血管硬化、感染、缺血再灌注的损伤、免疫的调节以及相关信号的转导等过程中具有重要的作用［1"2］。在机体组织或器官的发育过程屮起到重要的调节作用。在机体A的组织液或是分泌物屮广泛存在，并且在多种病理状态下(如炎性反应、免疫相关性疾病、组织的肿瘤)OPN的表达均明显增高。因此随着科研事业的发展，对OPN的研宂也日益加深。1.

2、1OPN的结构、表达调控和功能1.1.1OPN的结构OPN是一种携带有负离子电荷的亲水性的磷酸化的糖蛋白，人类OPN基因是一种位于常染色体上，由天冬氨酸、谷氨酸和丝氨酸残基组成的基因。OPN基因转泶表达的蛋0质是一种含有特异的Arg-Gly-Asp(RGD)氨綦酸序列的蛋白质，OPN的黏附作用与之存在密切关系。Davis［3］将这具有生物活性的结构域称为基质潜在位点。其屮，RGD序列是发挥细胞黏附功能时必须的蛋0序列，是OPN的分子发挥其粘附功能最重要的结构基础，并且具有高度的保守性。YumotoK［4］等研宂证实这一序

3、列变异或是缺失将丧失促粘附功能。OPN分子另外的一个比较特别的结构就是一个凝血酶的重要结合位点，可以通过凝血蛋Q酶的作用，从而剪切而产生OPN片段，进而起到不同的生物学功能。1.1.2OPN的表达与调控在人类体内不同的组织和细胞屮均有不同程度的OPN的表达［S6］。不同的组织和细胞所表达的OPN均具有不同的特异性的功能，并且受到多种因素的影响［7'8］o①激素：OPN的表达受到雌激素和孕酮的影响；维生素D3可以通过激活OPN上的应答受体从而引起OPN的基因转录;维生素E对大鼠肾屮OPNmRNA的表达起到抑制作用。②细胞因

4、子：通过特定的信号途径，表皮生长因子可以增加OPNmRNA的表达，相反其抑制剂可以通过抑制这一信号通路，减少OPN的表达［9］;TNF-a和血小板源性的生长因子也能使OPN的表达增加。③其他：在低氧情况或是高浓度的葡萄糖，均可使OPNmRNA的转录水平上调，促进OPN的产生。OPN的转录调控因子有很多种，如①Ras能够激活多条信号通路，是一种小的GTP结合蛋白。同时Ras是人类癌症中最易发生突变的基因，活化的Ras癌基因转化细胞内伴有多条信号转导通路的活化，最终出现转化的细胞中OPN转录表达的增加。而且肿瘤的形成和转移能

5、力随着表达反义OPNRNA的Ras转化细胞的活化而降低。再者，在OPN的基因序列中有该基因的增强子，它与Ras反应因子的结合能够使OPN基因具有更强的转录活性［1()］。②维生素D受体与1，25-二羟维生素D3通过研宂维生素D的生物活化形式能够抑制细胞增殖和诱导细胞分化，是一种抗肿瘤因子，研宄同时发现经其处理后的大鼠的成骨细胞中活化的OPN减少。总之，研宄表明维生素D3本身可以通过转录进而调节OPN去磷酸化，从而导致OPN介导的细胞粘附能力下降lllj。③AP-1AP-1是一种二聚体复合物，在人类和鼠的OPN基因启动子上

6、该复合物极为保守的特异性结合位点，两者结合后可促使OPN表达升高［12"14］。AP-1的表达活性同时受到多种因素及信号通路的调节。在高糖环境下，LPS刺激脂肪细胞分泌IL-6,通过MAPK信号途径导致AP-1的活性增强，进而促进单核细胞产生OPN［15］®其他调控因子与途径EI-Tanani等［16］在对雌激素受体的研宄屮发现，尽管OPN启动子上没有经典的雌激素反应元件，但雌激素能够与OPN启动子上位点选择性结合，刺激引起OPN的转录表达。也有人将内毒素作用于小鼠观察其体内巨噬细胞发现AP-1和NF-kB的结合位点形成

7、DNA环状结构，OPN启动子得到活化，进而激动OPN转录111.1.1OPN的生物学活性OPN的分子结构需要经过聚合、机械作用等过程，最终得到活化表达。OPN活化途径主要为特异性酶切和磷酸化修饰。近年的研宄表明，经凝血酶和MMP裂解的OPN氨基末端片段较完整的分子具有更强的粘附功能，被认为是因为裂解后的OPN氨基端片段包含RGD结构域，构像的改变导致丫亲和力的提高［18］。OPN可与CD44结合。两考的结合是非特殊结构依赖的，同时不断的研宄表明OPN是CD44表达的主要调控因子，特别是在破骨细胞。1.1.2OPN的生物

8、学功能OPN广泛的分布在人体各种组织、细胞中，受到多种因素调节，能够与多种物质结合，最终发挥多样的生物功能。首先是细胞表而粘附的作用，OPN表面依赖和非依赖的特异序列通过与细胞表面多种特异受体结合，从而发挥这种生物作用。其次是细胞募集功能，OPN除了通过剂量依赖方式指导成纤维细胞的迁移，同时能直接或间接促进巨噬细胞、