“cocktail-探针药物法及其在研究中药对细胞色素P450影响中的应用进展

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1、万方数据中国药理学与毒理学杂志2013年6月第27卷第3期Ch#lJPharmacolToxicol，Vol27，No3，Jun2013‘2啪·“cocktail"探针药物法及其在研究中药对细胞色素P450影响中的应用进展候丛颂”，杨志宏1，孙晓波1(1．中国医学科学院药用植物研究所，北京100193；2．河北北方学院，河北张家13075000)摘要：“cocktail”(鸡尾酒)探针药物法作为一种快速、高通量的研究方法，目前已广泛应用于药柳对细胞色素P450(CYP450)活性影响评估、药物代谢途径确认、药物-药物相互作用预测、药物代谢表型分析、临床用药方案

2、优化等诸多研究方向。此方法具有独特的优势和广阔的应用前景。本文主要从CYP450同工酶的特·t#-、“cocktail”探针药物法的特点、探针药物选择依据、“cocktail”探针药物法在中药对CYP450代谢酶影响中的应用进行综述。旨在较为系统地梳理相关研究进展，并为此方面的深入研究工作提供参考。关键词：“cocktail”混合探针药物法；中草药；细胞色素P450酶系统；代谢中图分类号：R969．1文献标志码：A文章编号：1000-3002(2013)03-0445-06DOI：10．3867／j．issn．1000-3002．2013．03．0241990

3、年，Breimer等¨1首次提出了应用“cocktail”探针药物法研究药物氧化代谢的新策略。“cocktail”探针药物法，是指同时给予多种相对低剂量的探针药物，测定生物样本中各探针药物的代谢率或其他代谢分型指标，获取多个CYP450同工酶表型信息的方法。CYP450同工酶是以一级氨基酸排列顺序命名埋J，是执行药物代谢I相反应的限速酶。迄止2011年，人类已鉴定51个CYP成员旧1。以前常采用单一探针药物，进行不同个体CYP450的表型分析和活性研究，但此方法只适用于一种同工酶的测定，不利于实现快速、高通量研究，且个体间差异对数据波动有较大的影响。“cock

4、tail”探针药物法的提出旨在同时使用多种探针药物，使多种同工酶的表型信息被同时检测出来。这种方法快速、简单、经济，能在同一只动物上得到多个数据，减小个体间差异对数据波动的影响，是药物研发早期高通量筛选、药物代谢机制研究以及上市药物再评价等有效手段。本文将对“cocktail”探针药物法的研究进展以及在研究中药对CYP450影响中的应用进行综述。1CYP450同工酶特性CYP450系统组成复杂，具有遗传多态性，是引起种族间及个体间对同一底物代谢能力差异的原因之一。不同种属的CYP450组成是不同的，人类主要的肝药物代谢酶是CY尸3A4／5，而在大鼠中是CYP3

5、A1／2。CYP450功能强大，涉及大部分药物的氧化代谢和外源性物质解毒。CYP450基金项目：国家自然科学基金(81102879)；国家自然科学基金(81273654)；高等学校博士学科点专项科研基金(2010'I106120049)；国家科技支撑计划课题(2008BAl51802)；国家科技重大专项(2012D嘲1001)；国家科技重大专项(2013ZX09103(X)2-622)作者简介：候丛颂(1985一)，女，硕士研究生，主要从事中药药物代谢研究；杨志宏(1976一)，女，副研究员，主要从事药物代谢动力学及中药复方配伍机制研究；孙晓波(1958一)，

6、男，研究员，主要从事中药药效物质基础与作用机制、创新药物研究。通讯作者：杨志宏，E-mail：zhyang@implad．∞．Cn，Tel：(OlO)57833219；孙晓波，E—mail：sxbimplad@gmail．corn，Tel：(010)S7黜13具有底物交叠性，需要根据种属差异、环境差异、个体差异以及研究目的、实验类型等因素选择其探针药物。CYP450代谢药物的同时也能被药物抑制和诱导，其酶活性及蛋白表达水平均有可能受到药物的影响。2“cocktail”探针药物法的特点“cocktail”探针药物法作为一种快速、高通量的研究方法，已广泛应用于药物

7、对CYP450活性影响评估、药物代谢途径确认、药物-药物相互作用预测、药物代谢表型分析以及临床用药方案优化等诸多研究方向，此方法具有独特的优势和广阔的应用前景。2．1“cocktail”探针药物法快速、高效传统的单一探针药物研究方法，单次实验只能反映一种酶的活性，且个体间差异对数据波动有较大影响，很难满足现代研究快速、准确、方便和经济的要求。“cocktail”探针药物法具有同时测定多种同工酶活性的优势，使得药物或化合物的多个代谢途径的信息可通过单次实验获得，并将有效减小试验数据的波动，此方法有利于快速、高效、全面的反映药物体内代谢特征。Ardjomand-W

8、oelkart等Ho成功建立利用96孔