细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展

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1、细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展【关键词】细胞色素P450;肿瘤;治疗细胞色素P450(CYP450)是一组含亚铁血红素蛋白的超家族，因它与一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。它分布于人体内各种组织、器官，参与许多内源性物质的代谢转化以及外源性化合物的活化与降解。肿瘤的发生是一个多基因多阶段发展的复杂过程，不同基因代谢不同的致癌化合物，与不同种族人群不同类型肿瘤的易感性有关〔1〕。近年来对CYP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视，人们企图寻找CYP450基因多态性与肿瘤易感性的关系。从临床合理用药方面

2、来说，人们希望利用基因型来了解个体药物代谢酶的活性，期望在提高药物治疗水平的同时，降低不良反应的发生。　1CYP450基因多态性与肿瘤易感性CYP450基因多态性目前，科学家已确定了人类57个CYP450基因和33个假基因，共分为18个家族、42个亚家族。现已证实CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等基因存在多态性。另外,特定代谢酶表型在不同地区、不同种族、不同人群中分布也不同。CYP450基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差

3、异的主要原因之一〔2〕。CYP450基因的改变可以导致酶的活性增加或者活性减弱甚至失活。酶的失活主要发生在当基因被删除或由于基因突变造成的基因剪接、停止密码子、停止转录启动子和基因被有害氨基酸改变等情况下。此外，底物识别位点的突变可以导致酶的专一性的改变。CYP450家族中比较重要的多形态酶有CYP2C9、CYP2C19和CYP2D这3个亚型。参与致癌物质的生物活化CYP450参与许多前致癌物和前毒素的代谢活化，生成亲电性很强的中间产物或终产物，与细胞内的大分子物质如DNA、RNA、蛋白质的亲核基团等相互作用，破坏细胞结构，使酶失

4、活或异常，诱发基因突变或抑制一些基因的表达，造成细胞损害，诱发程序性死亡或诱发肿瘤〔3〕。CYP1A可活化许多外源性的环境前致癌物。如CYP1A1可活化苯并芘等多种多环芳烃。苯并芘是一种具有很强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物(二羟二醇)，经CYP1A1再一次环氧化形成致癌物二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。据报道〔4〕，90%的已知前致癌物是由CYP1A1和CYP1A2代谢活化。因此，许多化学致癌研究者倾向于将化合物对CYP1A

5、的诱导能力作为评价其致癌性的重要指标。CYP3A4参与人体肺中黄曲霉素B1的生物激活;CYP2C9在致癌物前体3，4二羟醇的形成中最为活跃;CYP2C9，CYP1A1，CYP2B6共同作用形成致癌物前体11，12二氢二醇。对30多种动物的研究已确定N亚硝胺类化合物有致癌作用，CYP450使N硝基邻位的碳原子发生羟化作用成为致癌前体，后者再转变成具有致癌活性的碳离子。CYP450在生物对致癌物的反应方面也非常重要，在某些情况下，致癌物不会引起生物损害，除非有特异性的CYP450存在。与肿瘤易感性在CYP450多态性与肿瘤易感

6、性的研究中，CYP1A1和CYP2E1研究得最为广泛。尽管他们参与了许多不同前致癌物的活化，等位基因的变异并不一定显示功能性的变异。例如，在CYP1A1基因多态性与乳腺癌的关系的研究中，并没有得出两者之间的关联〔5〕。CYP1A1基因型与食管癌的易感性也没有相关性〔6〕。华中科技大学同济医学院的研究者用Meta分析的方法总结了1989年～XX年46个关于中国人CYP1A1MsapI等基因多态性与肺癌易感性关系的研究，认为CYP1A1变异与肺癌易感性有关〔7〕。对膀胱癌患者进行CYP2E1RasI基因多态性分析并没有发现其与膀胱癌易

7、感性有关〔8〕,但是CYP2E1的DraⅠ的多态性与肺癌的易感性有关，与此同时，CYP2E1变异基因型在食管癌患者中占有较大比例，但与食管癌易感性无关〔9〕。CYP17基因编码与性激素合成有关的CYP17α酶，即类固醇17α羟化酶和17,20羟化酶，该基因型决定血清中激素水平。CYP17A2等位点突变使妇女在绝经前血清中积聚较多雌二醇和黄体酮，绝经后乳腺癌危险性增加。但是对中国妇女的一项大规模的研究发现，编码芳香化酶的CYP19A1等位基因变异与乳腺癌易感性没有相关性〔10〕。　CYP450在肿瘤组织中的表达.1肝内CYP45

8、0CYP450主要分布在肝脏，肿瘤细胞DNA高度不稳定性和染色质结构的改变导致CYP450转录的改变，进而引起CYP450量的改变。肿瘤细胞中存在一种潜在的耐药机制，通过CYP450的过表达引起抗癌药物的失活。很多研究报道了这种现象〔11～14〕。