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1、细胞色素P450与肺癌关系研究进展（.luneP450,CYP450)是广泛存在于生物体内的一组含亚铁血红素蛋白,结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,相对分子质量50kD,因它与一氧化碳的结合物在450am附近有特征吸收而得名。肺癌的发生是一个多基因多阶段发展的复杂过程,不同基因代谢不同的致癌化合物,因此,近年来对CYP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视,人们企图寻找CYP450基因多态性与肿瘤易感性的关系,希望利用基因型来了解个体药物代谢酶的活性,从而在提高药物治疗水平的同时,降低不良反应的发生。 1 CYP450与肺致癌物质的生物活化 CYP45
2、0参与许多前致癌物和前毒素的代谢活化,生成亲电性很强的中间产物或终产物,使得基因突变或抑制一些基因的表达,造成细胞损害,从而诱发程序性死亡或肿瘤。肺癌患者中约有3/4是由吸烟引起的,其烟雾中的致癌物主要是多环芳香族化合物和亚硝基类化合物,而其中的芳烃化合物和芳香胺类化合物能够在肺部经CYP450代谢激活。芳烃化合物进入人体后,主要经过CYP4501AI代谢活化,生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物,然后由多种CYP450催化产生最终的致癌物——二醇环氧化物。芳香胺类化合物则先经过CYP450催化的N一羟化作用生成具有反应活性的硝鎓离子(nitroniumions),最终被活化为
3、致癌物。 2 CYP450基因多态性与肺癌易感性 2.1 CYPlAl CYPlAI是一种肝外I相代谢酶,主要在肺组织中表达,具有芳香烃羟化酶(AHH)活性,是参与多环芳烃(PAHs)代谢的最重要的酶,也是人体肺组织中研究最深入的细胞色素P450酶。Belogubova等发现CYPlAl是患鳞癌的危险因素。CYPIAl基因位于人类染色体15q22~24,目前已知的CYPIAl基因多态性有4种,MspI多态是其中一种,在CYPlAl基因的3端非编码区polyA下游碱基T264-C突变导致活性增高,并形成MspI酶切位点,产生MspI多态。华中科技大学同济医学院的研究
4、者用Meta分析的方法总结了1989年～2006年46个关于中国人CYPlAlMspI等基因多态性与肺癌易感性的关系,认为CYPIAl变异与肺癌易感性有关。此外,在第7外显子5’端突变致使血红蛋白结合区第462位编码异亮氨酸的密码子ATT被缬氨酸密码子GTr取代,形成Ile2Val多态。SPI还是CYPlAlne462Val都与肺癌易感性有关。 2.2 CYP2C19 CYP2C19又称s一美芬妥英羟化酶,CYP2C19基因定位于人类染色体10q24.1—24.3,编码两种类型酶,快代谢者(EM)和慢代谢者(PM)。CYP2C19m1主要是.CYP2C19基因外显子5中发生
5、单个碱基突变(G—A),从而产生了一个异常的拼接位点,使外显子5’端的前40bp的碱基发生缺失,改变了随后的mRNA阅读框架,使蛋白的合成过早终止,结果生成一个缺乏血红素结合位点的无功能酶蛋白。CYP2C19m2主要是CYP2C19基因外显子4的第636个碱基处的突变(G—A),使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子,导致蛋白合成提前终止,该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。Shi等在对肺癌患者进行CYP2C19等位基因分析中发现,CYF2C19PM与肺癌的发生具有相关性,从而推测CYP2C19参与了肺癌致癌物的灭活,其作用机制可能是当CYP2C19酶活性降低时,这些致癌物
6、在体内代谢减慢,从而导致其在体内堆积,增加了致癌物在体内的作用时问和数量,增加了罹患肺癌的风险。 2.3 CYP2D6 CYP2D6是异哇胍羟化酶,在肝脏、肺、胃肠道、肾和大脑中都有表达,其基因位于人类染色体22q13.1。因其能激活烟草中的亚硝胺等前致癌物,所以CYP2D6可能涉及吸烟引起的肺癌变化过程。但是CYP2D6多态性、吸烟与肺癌易感性关系的研究结果却常常相互矛盾。其原因可能是不同地区、民族的人群,其遗传背景会有一定差异,从而可能影响CYP2D6与肺癌风险的关系。目前已经发现80余种突变等位基因,以CYP2D6*n表示。CYF2D6表型和基因型有显著的种族差异,亚
7、洲人尤其中国人中常见CYP2D6$10等位基因,即CYP2D6外显子1和9分别发生C188-T和G4268-C突变,造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代的等位基因。Yanz等发现non—T188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和non—C4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型与肺癌有中度的相关性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸烟或吸烟较少人群中是保护因素,可能有助于降低肺癌易感性。 2.4 CYP2EI CYP2E1是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶
