胃癌相关基因和基因治疗

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1、胃癌相关基因和基因治疗【关键词】胃肿瘤关键词：胃肿瘤;肿瘤基因;基因疗法;述评中图号:R735.2引言肿瘤发生的直接原因是基因的改变，致使正常细胞转变成肿瘤细胞，癌基因的激活与抑癌基因的失活起了重要作用•近年来与胃癌发牛冇关的癌基因和抑癌基因受到重视，如何扭转或恢复癌基因或抑癌基因的界常改变也成为防治胃癌的研究热点.1胃癌相关基因1.1癌基因已知与胃癌相关的癌基因有:c-myc,ras,hst,c-erbB-2,k-sam,n-myc,met,p53（突变型）等•它们通过点突变、扩增或易位在肿瘤的启动、促癌以及进展阶段过度表达，引起胃粘膜上皮细胞转化和无限制的增殖，最

2、终导致胃癌的形成、发展和转化•在各种癌基因中ras基因特别是h-ras基因与胃癌的关系比较密切，其所编码的蛋白质raspl2具有调节细胞牛长和分化的功能，它的异常表达对细胞恶变和胃癌的恶性表形起着重要作用•此外，还有一些分子对胃癌细胞的增殖、分化、转移等恶性行为有关•如增殖细胞核抗原（PCNA）、端粒酶、转化生长因子-Bl（TGF-B1）、免疫抑制酸性蛋白（IAP）等.1.2抑癌基因抑癌基因存在于止常细胞中，是细胞止常增殖的稳定因索，Rb基因是最早发现的人体抑癌基因•此后陆续发现了多种抑癌基因，和胃癌有关的冇p53,DCC,APC,MCC等・p53基因是迄今发现的与人

3、类肿瘤相关性最高的基因，定位于17号染色体短臂上•野生型P53基因在细胞损伤修复过程中，监视着基因组DNA的完整性•当细胞受到射线或某些药物作用而发生DNA损伤时，p53基因所编码的蛋口能使细胞分裂停止在G1/S期，使细胞充分修复DNA的损伤使之恢复正常•倘不能恢复，野生型p53基因还能启动细胞的凋亡过程从而引导细胞的程序性死亡，阻止具冇癌变倾向的突变细胞出现•但野生型P53基因很容易发生突变，转变成突变型P53基因•突变型P53基因不但丧失了抑制肿瘤发生的作用，反而具有致癌作用，成为癌基因•定位于18号染色体长臂的DCC基因，定位于5号染色体短臂的APC基因和MCC

4、基因也是近年来发现的抑癌基因，它们的缺乏或突变常见于结、直肠癌，也可在胃癌屮发现•此外nm23和pl6基因也被认为是肿瘤抑制基因.2基因治疗利用分子遗传学技术干预靶细胞的有关基因，从而使肿瘤的发生和生长受到控制的基因治疗方法是近年来研究的热点之一•基因治疗的策略大致冇:①原位修复冇缺陷的基因;②将抑癌基因导入肿瘤细胞;③应用反义核糖酸封闭mRNA,以抑制潮基因的表达;④将具有杀伤肿瘤细胞能力的细胞因子（如IL-2,TNF,IFN）基因导入肿瘤细胞或淋巴细胞，再将其注入肿瘤患者或荷瘤动物;⑤将自杀基因导入肿瘤细胞，例如把单纯疱疹病毒的胸苗激酶（HS-TK）基因转染肿瘤细

5、胞，使癌细胞对抗肿瘤药轻甲基无环鸟昔敏感，然后用该药•杀灭肿瘤细胞•近年來，笔者等曾对胃癌细胞株及裸鼠体内的移植性胃癌进行了基因治疗的实验观察，初步实验结果简述如下.2.1野生型p53基因转染胃癌细胞SGC7901胃癌细胞转染了野生型p53的cDNAZ后称为SGC7901/Wt.p53细胞，与未经转染的CGC7901相比，其生长速度减慢，细胞倍增时间延长,细胞形态也有改变•胞体变小，胞核固缩，核内染色质凝集成团块状或呈边集现象，并呈现凋亡征;流式细胞仪的分析图上出现凋亡细胞峰•裸鼠体内移植瘤的实验表明SGC7901/Wt.p53细胞致癌率明显降低，成瘤后其生长速度减慢

6、，与对照组比较，肿瘤体积明显细小，荷瘤动物存活时间也明显延长.2.2脱氧胸甘激酶(TK)基因转染胃癌细胞将TK基因转染SGC7901胃癌细胞由于TK的表达产物可使轻甲基无环鸟苛(GCV)变为细胞毒性物质，以杀死肿瘤细胞，原来对GCV无反应的SGC7901经转染了TK基因后可被GVC杀伤•试管内实验荷瘤裸鼠休内试验证明GCV对其具有杀伤和抑制作用.2.3PCNA的反义转染胃癌细胞增殖细胞核抗原是DNA聚合酶的辅助因子，为DNA合成所必需•它在DNA复制、细胞增殖及细胞周期调控过程中发挥了重要的作用•利用RCNA的反义RNA可抑制PCNA的表达，从而改变肿瘤的恶性行为•当

7、SGC7901胃癌细胞被转染了PCNA反义RNA后，其生长速度减慢，并出现细胞变性、坏死及凋亡•裸鼠移植试验证明，肿瘤形成缓慢，瘤体缩小.2.4端粒酶反义RNA转染胃癌细胞端粒酶存在于各种恶性肿瘤细胞屮，它具冇复制染色体末端DNA,延长端粒长度和维持细胞增殖能力的作用，它的活化是恶性肿瘤细胞无限制增殖的重要基础•根据作者的观察，在38例胃癌、29例癌前病变、38例临近胃癌的止常胃组织和3例胃癌细胞系中，端粒酶活性表达率分别为84.2%,17.2%,5.2%和100%.实验证明将端粒酶反义RNA转染SGC7901胃癌细胞后，出现细胞变性、坏死、凋亡等现