胃溃疡治疗药物探究进展

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1、胃溃疡治疗药物探究进展摘要：胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10%。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与冃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，目前应用最多且广泛的是以质子泵抑制剂(PPI)为基础根除幽门螺杆菌的联合用药或手术切除；同时新型质子泵抑制剂、中药、天然药物提取成分和生长因子及靶向受体抑制剂等促溃疡愈合剂的研究已取得显著进展。关键词：胃溃疡；联合用药；化学药物；天然药物；生长因子中图分类号：R975+6文献标识码：A文章编号:1

2、673-2197(2008)08-000-00过去胃溃疡药物治疗一般需8周才能痊愈，现在根据病情至少也要4〜5周的维持治疗。因其治疗周期长、复发率高,更合理、周期更短的治疗方法和更好的药物仍是目前研究的一个重要方向。本文对近几年国内外新的治疗方案和新药物的研究做一综述，将有助于未来的临床治疗和科学研究。1临床药物治疗进展导致胃溃疡产生有五大因素：胆汁返流、胃酸过多分泌、胃动力减退、粘膜抵抗力降低和幽门螺杆菌(Hp)感染。而现在公认，胃酸过多分泌和幽门螺杆菌感染是导致溃疡的最主要因素，根除感染是关键。轻度溃疡经

3、休息和改善饮食就可以康复，而重度则需要手术切除。临床上大多是药物治疗，而且为避免复发，通常采用酸抑制药物进行维持。药物三联疗法为：一种抑酸药即质子泵抑制剂(ppi)+两种抗生素，现在采用最多的是奥美拉(omeprazole)阿莫西林(A)、克拉霉素(C),2004我国消化病学会提出的一线治疗方案还包括：PPI+M、C,PPI+A、F(M为甲硝口坐，p咲喃哇酮)和以钱剂为核心加上述两种抗生素[llo以PPI为基础的三联抗Hp治疗已成治疗溃疡病的主要方法。近年来，人们对有生物活性的植物天然提取物及其衍生物给予了高

4、度关注，促进了新药研究的开展。2药物改进和新药研究进展胃溃疡的治疗药物大致可分为以抑酸剂为代表的削弱攻击因子(胃酸的消化作用)药物和以枸椽酸钱钾为代表的增强粘膜保护因子药物。2.1化学药物研究新进展以omerazole为代表的质子泵抑制剂对胃酸分泌的抑制作用强、副作用小，其化学结构由苯并咪11坐环、毗噪环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。亚磺酰基与H+/K+-ATP酶的结合而对胃酸分泌产生的不可逆抑制有可能引起高胃泌素血症和导致胃癌，人们在研究改进的同时也在开发没有亚磺酰基的可逆质子泵抑制剂。2.1.1不可逆质

5、子泵抑制剂的改进在omeprazole之后改进得到了雷贝拉哇、兰索拉呢、泮托拉"坐等一系列比omeprazole抑酸作用强2~10倍的药物，安全性、有效性均高于omeprazole0而在2000年上市的埃索美拉吐、莱米诺拉13坐，都是更好、安全性更高的PPI,后者更是有抑制胃酸分泌和保护胃、食管粘膜的双重作用[2]o新PPI研究主要是以omeprazole为化学实体，对苯并咪坐环、囉噪环和亚磺酰基进行改构。苯丙咪吐环上的改构以Ilaprazole(IY281149)和Yoon等人得到的咪吐毗唳半合成苯并嗟哩(

6、imidazopyridinesfusedwithbenzothiazolemoiety)如图1,最有可能成为下一个上市的PPI,前者已进入三期临床试验研究，而后者和莱米诺拉哩一样既有相当的抑酸作用，又有很好的粘膜保护作用，这是PPI研究的一个新突破[3]。而对喀唳环和亚磺酰基的改构近年来没有得到更好合成产物。日本研究者MitsubishiPharma以异咪口坐毗唳环代替苯丙咪口坐环得到的泰妥拉哇(化合物编号TU-199)已上市，泰妥拉口坐半衰期达7h,对胃酸分泌具有更为强大和持久的抑制作用。更为重要的是，这

7、个嗟口坐类化合物和T-199都是新的化学实体，围绕它们进行的取代改构将有可能产生一类新的PPI。图1苯并嗟口坐2.1.2可逆质子泵抑制剂研究可逆质子泵抑制剂是通过竞争性地结合K+而抑制H+/K+-ATP的活性，也称为钾竞争性的酸阻滞剂(P-CABs)或酸泵阻滞剂。通过离子型结合抑制H+/K+-ATP酶，离解后酶活性恢复。该类药物可分为咪哇毗噪、邻苯二甲酰磺胺11密除、异咪口坐毗唳和喳咻衍生物，其中部分制剂已进入II期(AZD0865)和III期(revaprazan)临床研究；Revaprazan的试验发现其

8、抑酸效果是omeprazole的4倍，而且P-CABs的可逆性竞争抑制没有导致胃癌的风险，将可能成为新一代抑酸药物［2］。2.1.3H2受体拮抗剂和胃泌素抑制剂研究胃壁细胞上介导质子泵运转从而导致胃酸分泌的有3种受体，即组胺(H2)、乙酰胆碱和胃泌素受体，尽管H2受体的介导作用比乙酰胆碱和胃泌素受体大得多，但是也因其固有的局限性逐渐被PPI取代。最近的一份调查研究显示,H2-RA与PPI的连用对食管