新版GMP疑难问题和解答16

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1、新版GMP疑难问题及解答系列16接附录1附录2原料药【附录2原料药第三条】非无菌原料药精制'干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。♦问题516:原料药有4步纯化步骤，前3步在准清洁室，最后1步在洁净区，是否合适（准洁净室比洁净区控制要低，比合成区控制要高）？答：可以。点评：活性物质经过最终纯化（精制工序）即完成了所有的化学工艺过程，也即基本确定了原料药的化学质量指标。如问题所示,当有多步纯化时，最后一步纯化前，尚未达到预定的质量要求，不必在洁净室内实施。为控制产品污染，前几步采用“准洁净室”的控制措施是适当的。【附录2原料药第十五条】应当对每批物

2、料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试。♦问题517:已对供应商进行审计是否可以直接采用供应商报告（鉴别自己做）？答：鉴别可以自己做，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试。点评：药品生产企业建立的物料入厂检验放行程序应考虑对物料质量控制的有效性，结合物料对产品质量的影响程度、供应商审计效果、供应商的服务质量等信患综合评定，确定不同物科入厂检验'放行的操作程序。通常情况下，企业不应首选只进行鉴别实验。如通过评估已确定入厂只做鉴别实验，其他项目測试采用供应商报告代替，则企业最好定期（按时间或批次数）进行规定的其

3、他项目检验，以确保投入生产的物料达到规定的质量要求。【附录2原料药第十六条】工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。♦问题518:化学原料药合成过程中可能会有多种溶剂，用量大、品种多，但不直接参与化学反应（仅仅作为溶剂，为什么按原辅料处理），本人觉得没必要要求这么严格。答：考虑原料药生产过程中的特殊情况，有关原料药生产中所使用物料应按照附录2第四章相关规定执行化学原料药合成过程中使用的多种

4、溶剂应按原料药的原料的管理要求进行管理。点评：溶剂本身的质量也需控制以确保不会因溶剂的原因给原料药质量带来影响，例如：溶剂带来的杂质可能使产品产生现有分析方法无法检测出的未知杂质或异物。【附录2原料药第二十九条】生产的中间控制和取样：（-）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化），中间控制越严格。（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要

5、进行调查。（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。♦问题519:原料药中间体的放行谁负责？中间体的质量控制可否定期按照标准全检，日常检測关键项目如水分、含量等？答:中间体放行可以由质量保证部门的专人负责；中间体检验必须按照企业制订的质量标准进行全检。点评：企业应当依据药品GMP的要求，结合产品特性、企业的组织管理模式，建立企业针对性的产品、物料、中间体放行程序，确定产品、物料、中间体的放行负责人，并明确规定此类人员的资质'能力要求。企业应当根据自身产品的特性及工艺要

6、求，并经过充分验证，制订切实可行的中间体质量标准（包括取样及检验方法等内容），此标准应当符合药品研制中已确定的中间体标准。已经批准的中间体检验标准，企业必须遵照执行，不得随意删减项目，企业在生产、质量管理的技术更新与提升中，也可以对原有的中间控制标准在充分验证后进行变更。变更如涉及注册工艺与标准事项，应按照《药品注册管理办法》的相关要求执行。♦问题520:非无菌原料药（用于口服固体制剂）生产时，环境检测可否不必每次都监测微生物项目，环境温湿度范围？工厂可否根据产品情况自行制订？答：在洁净级别、空调净化系统验证或确认时，企业应按照GMP或相关文件要求进行检查。同时，企业应根据

7、质量风险管理的原则设计日常监测的项目、标准、频次，以确保系统的有效运行;企业可以根据自身的产品情况制订适合的温湿度控制范围。点评：对于D级环境的微生物监测，企业应根据质量风险管理的原则，结合自身的产品特点、空调系统净化能力、人员、物料、设备污染控制水平，制订微生物监测要求，确定监测项目、频次及指标。对于某些口服固体制剂（如口腔贴片、阴道片、外用可溶片等局部用药），药典中有明确的微生物限度要求，其所用原料也需要达到一定微生物限度控制指标，因而不能因为企业生产非无菌原料药就降低对原料药生产环境的微生物监控。2010年版