药理学抗恶性肿瘤药物ppt课件

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1、抗恶性肿瘤药物AntineoplasticAgents学习目标：1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制及共同的不良反应。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应症及用药原则。Antineoplasticdrugs主要方法：手术放疗化疗生物治疗基因治疗化疗药对癌细胞选择性低、毒性大cancerchemotherapeuticagents抗恶性肿瘤药的三大发展趋势从单一治疗-------综合治疗从单一药物-------联合用药从姑息治疗-------根治治疗从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物靶

2、向治疗药物抗肿瘤药物发展历史20世纪40年代盐酸氮芥治疗淋巴瘤20世纪50年代环磷酰胺、氟尿嘧啶20世纪70年代顺铂、阿霉素20世纪90年代紫衫类、拓扑异构酶抑制剂21世纪初靶向治疗化疗药物传统化疗药物细胞毒类药物新型药物生物反应调节药（如干扰素）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸）抗肿瘤侵袭及转移药物新生血管生成抑制药（Avastin）阿瓦斯丁（贝伐单抗）肿瘤耐药性逆转药纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）一、抗肿瘤药作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：--与细胞增殖有关的基因被开启或激活--与细胞分化有关的基因被

3、关闭或抑制药物作用机制：诱导肿瘤细胞分化抑制肿瘤细胞增殖诱导肿瘤细胞凋亡、死亡1.增殖细胞群---治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大接近1,对药物敏感。2.非增殖细胞群肿瘤细胞的组成：GF(growthfraction)生长比率:增殖细胞群在全细胞群中的比率。◆静止（G0）期细胞（复发的根源）◆无增殖力或已分化的细胞◆死亡细胞1.DNA合成前期（G1期):DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）:DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二G1---S---G2---M增殖周期中的细胞分期细胞增殖动力学

4、（二）抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成：阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。2.直接影响DNA的结构与功能：破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能。体外无效第三代产品：奥沙利铂结肠直肠癌具有显著活性3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。周期非特异性药物4.干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能，影响氨基酸供应。药物可通过补充或拮抗调节体内激素平衡，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。5.调节体内激素平衡如糖皮质激素、雌激素

5、、雄激素、选择性雌激素受体拮抗药----他莫昔芬二、抗肿瘤药物的分类周期非特异性药物对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。-----根据作用周期或时相分周期非特异性药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。周期特异性药物特异性地作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇其它⒈全身性肿瘤如：造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤2.某

6、些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法三、抗肿瘤药的适应征•耐药性•毒性反应大四、化疗的存在的问题天然耐药性（naturalresistance）：对药物一开始就不敏感现象，如：处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquiredresistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。五、耐药性及耐药机制多药耐药性/多向耐药性multidrugresistance，MDR/pleiotropi

7、cdrugresistance肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。多出现在天然来源的抗肿瘤药物，如长春碱、放线菌素D等。五、耐药性及耐药机制耐药机制：1、改变跨膜转运机制：2、产生特殊的膜蛋白如Ｐ-糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。3.改变代谢途径：使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4.产生耐药基因：其表达产物可修复药物损伤的DNA，阻碍肿瘤细胞凋亡。耐药机制：（一）近期毒性之一共有的毒性反应1.骨髓毒性——白细胞、血小板减少特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶2.胃肠毒性—恶心、呕吐（尤其是烷化

8、剂，抗代谢药多见）3.毛囊毒性——皮肤