聽力損失之基因研究(許)

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1、聽力損失之基因研究感覺神經性聽損兒童應該接受耳聾基因檢測嗎?吳振吉▽許權振11台大醫院耳鼻喉部2台大醫院基因醫學部兒童感覺神經性聽損是相當重要的臨床課題，根據國內學界研究，感覺神經性聽損在國內兒童的盛行率可能達3/1000以上。最近十年來，由於分子生物學的進步和人類基因體的解碼，學界對於導致兒童感覺神經性聽損的成因有了顯著的瞭解。在已開發國家如台灣，這些兒童中約有2/3可歸因於遺傳因素，而聽損基因的突變檢測更已成為臨床上評估這些兒童的有力工具。析言之，基因診斷不僅是致病機轉最直接的證據，對於家族的遺傳諮詢以及這些兒童的後續處理，也提供許多珍貴

2、的訊息。以下就國人聽損基因檢測之相關研究資料及其臨床應用，向大家作一簡單的報告。人農損基因檢測之相關研究資料近年來，台大醫院耳鼻喉部致力於兒童遺傳性聽損之研究及國人基因檢體庫的建立。迄2008年，本部一共前瞻性收集610個「特發性」(亦即原因不明)感覺神經性聽損家族、合計1112名案例，並完成所有案例之「表現型」評估及「基因定型」。我們分析比較所有案例之「家族史」、「過去病史」、「理學檢查」、「聽力檢查結果」及「影像檢查結果」，以作表現型的區分；而於基因定型部分，我們則於所有案例進行GJB2基因(或稱Cx26基因八SLC26A4基因(或瘤PQ

3、S基因丿及粒線體12SrRNA基因等三段常見聽損基因的突變分析，對於特定的症候群型聽損案例，如聽覺神經病變、Usher症候群及Alport症候群等，我們也分別針對OTOF、EYA1及COL4A5等基因做突變檢測。結果發現，常見聽損基因之突變光譜，國人均迥異於國外文獻：以確定的突變而言，最常見者為SLC26A4基因之IVS7-2A>G突變，其在國人之聽損世代中的對偶基因頻率為12.1%,較G丿B基因之235delC突變的4.5%為高，而粒線體m.l555A>G突變則略罕見(2.9%)。基因型及表現型之關連分析則顯示，SLC2&W之基因型與臨床表

4、現型未具關連，m,1555A>G突變之表現型則受個案粒線體DNA單套群影響。以上純為學術探討。如果從臨床的觀點分析歸納，則國人感覺神經性聽損兒童的基因變異，還是以GJB2(Cx26)基因、SLC26A4(PDS丿基因及粒線體12SrRNA基因等三個聽損基因最為常見。平均而言，感覺神經性聽損兒童約有1/3可在這三個基因找到基因變異，而如果家族中有兩個以上的成員患感覺神經性聽損，則這個比例更可高達l/2o可見，傳統上認為成因不明的兒童感覺神經性聽損，其實有相當比例是可以透過基因檢測的方式找出原因的!喋損基因檢測之臨床應用聽損基因檢測除了可應用於診

5、斷之外，近年來對於臨床醫師或是聽語教師在處理相關案例時，亦提供個案預後評估以及遺傳諮詢方面相當大的幫助。為了方便大家理解，以下就聽損基因檢測的臨床應用以及筆者這幾年來常遇到家長的詢問，整理成問題集，條列於下：1.問：我們夫妻雙方家族都沒有人有聽損的情形，小孩子中也只有一個為聽損,還可能是遗傳所造成的嗎？答：常見聽損基因的變異，如GJB2（Cx26）基因或SLC26A4（PDS丿基因的變異都是隱性遺傳的，通常父母雙方都是基因變異的帶原者（臨床上聽力完全正常），而子代中亦只有1/4的機會會發生聽損，因此，家族中只有單一案例，並不能排除遺傳的成因。

6、而正如前述我們在國內兒童所進行的研究，即使是單個案的家族，至少仍有1/4~1/3的比例，可以找到聽損基因的變異。2.問：驗出聽損基因的變異，對於我們家人和小孩有什麼直接的幫助嗎？答：驗出聽損基因的變異，可以精確地知道個案發生聽損的原因，並可用以預估該個案日後聽損程度的預後。對於家人的直接幫助，則可透過遺傳諮詢及產前檢查等方式，提供年輕且仍想生育下一胎的家長相關的資訊。3・問：您提到以基因檢測結果預測聽損程度的預後，是否可以具體說明？答：我們知道，身體的表徵都是由DNA所調控的，因此，基因的變異可以說是聽損發生最直接的證據。藉由觀察並歸納以往的

7、案例，我們發現同一種基因變異，其聽損的表現也類似。例如，帶有G/B2基因變異的個案，聽損的程度通常是不太惡化或惡化極慢的；而帶有SLC26A4基因變異的個案，臨床上則常合併大前庭導水管，以及反覆發作的波動型聽力喪失；而帶有粒線體12SrRNA基因變異的個案，聽損的程度則會隨著年齢增長而逐漸變差，尤其是若接觸到胺基酸甘醯體這一類的抗生素（診所打針常用！），聽力就會立刻變差。所以，如果能知道個案的基因診斷，就能夠知道往後聽力是否會繼續惡化。同時，對於某些特定的基因變異，我們也具備了防止聽力急遽惡化的策略，比如我們台大醫院耳鼻喉部，通常會發給粒線體

8、基因變異個案一張隨身的卡片，以提醒個案以及個案會接觸到的醫師或藥師，千萬不可使用胺基酸甘醯體之類的藥物。4.問：除了預估聽力的預後外，基因檢測還有什麼臨床的應用嗎？