生物原辅材料的变更

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1、生物原辅材料的变更张卓光编译【摘要】生物原辅材料是生物制品污染外源病毒的一个重要来源，它的变更主要是为了保证产品的病毒安全性，但也要考虑到对产品质量和效果的影响。【关键词】生物原辅材料；传统生物技术产品；现代生物技术产品;病毒安全性随着生物科技的发展，生物制品又分为传统生物技术产品和现代生物技术产品。生物原辅材料指在生产生物制品使用的生物材料，包括用于生产制品的动物组织、细胞、细菌、血浆，以及生产过程中使用的动物来源的牛血清、胰蛋白酶等。传统生物技术产品与现代生物技术产品的原辅材料的任何变化，都可能对产品产生意想不到的影响，比如水的质量变化导致其中离子含量不同，能够影响到细胞培养的条件

2、。本文的重点是讨论变更生物性原材料，防止外源病毒对传统生物技术产品和现代生物技术产品的污染（包括传染性海绵状脑病，TSE,即疯牛病），保证生物制品的病毒安全性。病毒可存在于任何活机体中，它们不可能被彻底的清除。这也是生物制品的一种风险，为使“安全，，制品“更安全”，需要变更生物原辅材料来保证产品的病毒安全，如来自血浆的治疗性蛋白制品，改为由重组DNA技术生产；作为细胞生长促进剂的小牛血清，由不灭活变为灭活。1传统生物技术产品与现代生物技术产品20世纪80年代开始，有许多生物性原辅材料的提取或培养物用于医学用途，这是一个“生物技术”时代，有许多基因工程哺乳动物细胞系、酵母、细菌用于生产现

3、代生物技术产品，建立了主代细胞库,进行了完善的检测，包括外源病毒等。而传统生物技术产品，来源于未经完善检测的生物原辅材料，例如猪胰腺（胰岛素）、人血（VIII因子）和垂体后叶（人生长因子）。虽然生物技术产业的发展未必靠增加病毒或TSE（传染性海绵状脑病）安全性的愿望来推动，却有赖于经充分检测的生物原辅材料的使用，增加产品的病毒安全性。2传统生物技术产品的病毒污染来源于未经完善检测的生物原辅材料的传统生物技术产品，有污染外源病毒的案例，如在黄热疫苗中的乙型肝炎病毒，脊灰疫苗中的SV40病毒。前者是由于采用污染的人血白蛋白做为赋形剂，后者是用了污染的猴肾原代细胞来生产疫苗。在80年代，有血

4、液制品传染甲肝、乙肝、丙肝和艾滋病的事例。在70年代，使用脑垂体生长激素的患者中，在80年代初，发生了克雅氏病（人疯牛病），导致这种产品的停用，但幸运的是不久它被基因工程重组产品所替代。过去10-15年，用于生物制品生产的生物原辅材料，从未经检测到完善检测，取得了明显的进步，尤其是血液制品，传播病毒的风险降低到极低的水平，但这种用血浆生产几种重要的医疗药品的方法，仍在采用，有时甚至是唯一的。现在，市场上的几种血液制品已有了相应的生物技术产品。替代的生物原辅材料也用于一些疫苗，如流感疫苗（经检测的细胞培养物与鸡胚），脊灰疫苗（经检测的细胞培养物与原代猴肾细胞)，狂犬疫苗(经检测的细胞培养

5、物与羊脑)。3现代生物技术产品与病毒污染到目前为止，现代生物技术产品(包括重组蛋白和单克隆抗体)还没有发现传播病毒的案例，这主要归因于采用了严格的控制外源病毒的措施，包括细胞库的完善检测。现代生物技术产品都是高度纯化的，在生产过程中，都有灭活和(或)去除潜在病毒污染的工艺。但是现代生物技术产品的生产还是不能避免病毒污染的风险。即使生产重组产品的细胞库经过全面的检测，但是在生产过程中还是观察到病毒污染的现象，带来病毒污染的原辅材料最主要是作为细胞生长促进剂的小牛血清。如卡奇谷(CacheValley)病毒，家畜流行性出血病(EpizooticHaemorrhagicDiseaseEHDV

6、)病毒，牛病毒性腹泻(BovineViralDiarrhoeaBVDV)病毒，都在生物技术产品生产培养中检测到,最可能的来源是牛血清。鼠细小病毒(MinuteVirusMVM)也曾被告污染生产用细胞，但还不清楚它的来源。其它存在病毒污染可能的生物原辅材料，包括猪源胰酶(用于细胞消化)，抗体亲和柱和生物性赋形剂。因此，用经检测的细胞系生产的生物技术产品，也不能完全避免潜在的病毒污染，也应采取适宜的工艺增加病毒安全性。包括不用或少用牛血清，为了防止疯牛病的传染，重新构建适应于无牛血清生长的工程细胞株，牛血清由不灭活变为灭活，选用经检测的牛血清等，以进一步提高病毒安全的水平。美国、欧盟、日本

7、等国家药品管理机构(USFDA,CVMP,CPMP,JP),都制定了关于牛血清等生物原辅材料，如何使用，控制病毒传播（包括疯牛病）等方面的法规或技术性文件，它们的一个重要内容就是保证生物药品的病毒安全。4生物原辅材料的变更与制品的质量、效果原辅材料在维持生物制品的一致性方面起重要的作用。增加生物原辅材料的安全性，使用低风险的原辅材料，建立原辅材料的质控标准，在使用前进行全面的分析评估与再验证，减少对产品质量和效果的危害。把生物原辅材料从未经检测