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1、DOI:10.13461/j.cnki.wna.003722·158·国外医药抗生素分册2001年7月第22卷第4期文章编号:1001-8751(2001)04-0158-03头孢克肟的作用机制摘要:头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素,从分子学角度阐述了头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的作用机制。尽管头孢克肟对革兰氏阴性菌外膜的渗透性不如头孢氨苄和头孢克洛,但由于头孢克肟对包括青霉素酶和头孢菌素酶在内的β-内酰胺酶极端稳定,使其比头孢菌素具有更强的抗菌活性。头孢克肟对大肠埃希氏菌中的头孢菌素类
2、抗生素的主要结合位点青霉素结合蛋白3和β-内酰胺类抗生素的杀菌位点青霉素结合蛋白1具有更高的亲和力,使头孢克肟比其它头孢菌素的杀菌活性更强。由于头孢克肟对细菌靶酶具有很强的亲和力以及对β-内酰胺酶具有高度稳定性,所以它对革兰氏阴性杆菌具有极好的抗菌活性。关键词:头孢克肟;作用机制;膜渗透性;β-内酰胺酶;青霉素结合蛋白;亲和力中图分类号:R978.1+1文献标识码:A头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。透系数有一些差异,但在测试头孢菌素对其外膜的渗虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比,对葡透能
3、力时,大肠埃希氏菌和阴沟肠杆菌还是显示了相萄球菌的活性较差,但是,对链球菌的活性和头孢克洛似的特点。相似,对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服2头孢克肟对β-内酰胺酶的稳定性β-内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强如果没有一个过程来灭活或除去细胞外周胞浆中力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。头孢克肟能和的药物,由于通过孔蛋白通道是一个被动运转过程,那青霉素结合蛋白(PBP)相结合,抑制细菌细胞壁肽聚么,不管药物的跨膜扩散速率大小,任何药物在外周胞糖层的合成,从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外浆
4、的浓度最终都会达到与胞外浓度相等。然而,外周胞膜所包围,PBP位于细胞质膜(内膜)。在肽聚糖层外浆中的β-内酰胺类抗生素可能会被几种途径所消除:膜与细胞外周胞浆之间的空隙中,存在有一种灭活酶被β-内酰胺酶降解;与青霉素结合蛋白发生不可逆结即β-内酰胺酶,所以β-内酰胺类抗生素的抗菌活性受合;可能扩散进细胞质中。在这一步骤中,少量由染色以下3个因素影响:(1)渗透过外膜的能力;(2)对β-内体介导的β-内酰胺酶常对β-内酰胺类抗生素起一定的酰胺酶的稳定性;(3)对靶酶——青霉素结合蛋白的亲降解作用,然而,最
5、近频频在革兰氏阴性菌中发现质粒和力。此外,对β-内酰胺酶的诱导活性,也可影响β-内介导的β-内酰胺酶在扮演这一角色。酰胺类抗生素对产酶菌的作用。将头孢克肟和其它3种头孢菌素(头孢地尼、头孢1头孢克肟对外膜的渗透性克洛和头孢氨苄)对各种β-内酰胺酶的稳定性进行比孔蛋白是一种跨膜的蛋白质,它能组成一种充水较(表2)。头孢克肟、头孢地尼和头孢氨苄对青霉素酶通道,该通道可以让亲水性溶质进行跨膜扩散。革兰氏(Bush-Jacoby-Medeiros2a,2b,2c和2d组,包括阴性菌上的孔蛋白通道显然都是非专一性的
6、,它允许TEM-1和OXA-1的普通质粒介导酶)极端稳定。头孢任何亲水小分子(小于600Da)溶质扩散。表1大肠埃希氏菌和阴沟肠杆菌外膜对头孢菌素头孢克肟渗透大肠埃希氏菌和阴沟肠杆菌膜的跨的渗透性膜能力可通过先前设计并报道过的方法来评估。这种渗透参数1)方法是专门用于评估对β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺类抗生素大肠埃希氏菌阴沟肠杆菌抗生素的外膜渗透能力。大肠埃希氏菌MC1601和临头孢克肟2)0.0120.13床分离的阴沟肠杆菌No.91均具有产生大量头孢菌头孢地尼2)0.024素酶的能力,因此被用于该测定
7、方法。头孢氨苄和头孢头孢克洛3)0.451.1头孢氨苄3)0.210.57克洛对外膜的渗透性由Zimmermann和Rosselet的头孢唑肟2)0.0710.13方法测定。头孢克肟对大肠埃希氏菌和阴沟肠杆菌外头孢噻啶3)11膜的渗透能力比头孢氨苄和头孢克洛低1个数量级1)渗透参数以头孢噻啶的比率表示;2)用Kojo等的方法测定;(表1)。虽然所测试头孢菌素对这两种菌株的跨膜渗3)用Zimmermann和Rosselet的方法测定.国外医药抗生素分册2001年7月第22卷第4期·159·克肟对头孢菌素酶(
8、Bush-Jacoby-Medeiros1组)也有3头孢克肟对大肠埃希氏菌青霉素结合蛋白的亲和相当的稳定性,而头孢氨苄以及头孢克洛对其极不稳力定。然而,头孢克肟与其它头孢菌素一样,对一种由脆将头孢克肟与其它口服头孢菌素的代表(如头孢弱拟杆菌FP786产生的2e组β-内酰胺酶不稳定。地尼、头孢克洛和头孢氨苄)对大肠埃希氏菌青霉素结为了评价头孢克肟对质粒介导的β-内酰胺酶的优合蛋白的亲和力进行比较(表4)。头孢克肟对大肠埃异稳定性
