他汀类药物安全性评价专家共识20 14

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1、他汀类药物安全性评价专家共识2014他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定。但因其应用广泛，诸多类此药物相关不良反应屡见报道。正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要。2011年国内心血管病学和临床血脂学专家针对他汀与癌症风险、肾脏损害、新发糖尿病风险、肝脏损害和肌病等5个主要问题进行了仔细、认真讨论，并将专家的主要观点集中发表在中华心血管病杂志2011年第3期，这对国人正确使用他汀起到很好推动作用[1]。2012年美国食品药品监管总局（FDA）发布修订他汀类药

2、品说明书需要修改的告示，再次引起人们关注他汀安全性[2]。2013年10月中国食品药品监管总局（CFDA）发布修订他汀类药品说明书通知，进一步提醒中国医生和患者关注他汀安全性。最近，美国国家脂质协会（NationalLipidAssociation,NLA）专题就他汀安全性问题发表更新版专家共识[3]。他汀使用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题。针对目前他汀主要安全性问题及其处理对策，我们达成如下共识。一、他汀与肝脏安全性2012年FDA推荐在服用他汀前应进行肝脏检测，此后只有

3、当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期检测肝酶”的规定。2013年CFDA并未完全赞同FDA的建议，因此，中国医生仍应适度关注他汀肝脏安全性。（一）他汀引起肝脏损害的发生率早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶(AST)水平升高存在相关性。目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高。在所有接受他汀治疗患者中，约1%~2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。在一项包含9360例药物警戒数据中，

4、他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见[4]。与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害[5]。这些结果来自回顾性研究，存在着数据不全面，因果关系只是推测，不能再次给药验证等欠缺。（二）肝酶增高的机制及预后肝转氨酶的升高在技术上并非“肝功能检验”中的异常指标，单一的轻中度肝酶升高（即不伴胆红素的升高）并不反映药物真是的“毒性”。肝转氨酶的升高仅代表干细胞内酶的释放，并不是评价肝功能的明

5、确指标。能准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素。因为单一的ALT和（或）AST升高并不具有临床意义。他汀致肝酶升高机制仍不清楚，可能是因该类药物引起干细胞膜结构改变而导致肝酶的渗透，也可能与以下一些机制有关：①干细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应；②合并脂肪肝；③同时使用可能导致肝酶升高药物；④大量饮酒等（三）肝脏相关的禁忌证他汀禁用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限，失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪

6、性肝炎（NASH）患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药物禁忌证。（四）临床处理美国推荐只在服用他汀前检测肝酶，此后只有当临床需要时才检测。与欧美国家不同，中国约有2千万人患有慢性乙型肝炎，他汀的肝脏安全性仍值得临床医生关注[6~8]。鉴于医学法律问题，除非市售他汀处方说明书做出更改，目前不建议停止监测肝功能。我国血脂异常防治指南[8]建议，他汀治疗开始后4~8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6~12个月复查一次；如AST或ALT超过3正常上限值（ULN），应暂停给药，且仍需每周复

7、查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并治疗禁忌证[9]，患者可继续服用他汀，部分患者升高的ALT可能会自行下降[10].二、他汀与肌肉安全性他汀可引起肌病，严重时偶可致命。虽然该药的此种不良反应少见，但却直接影响患者生活质量及预后，且可影响患者是否能长期坚持服用他汀。（一）肌病发生率他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%~0.2%，每100万张处方中的死亡率为0.15[11]。少数重度肌病也成剂量依赖性，其发生率约为0.1%~1%[12]。在随机对照试验中，他汀所致肌

8、病的发生率为1.5%~5%；而临床试验的人选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，实际人群中的发生率可能会高些。安慰剂对照试验结果显示，他汀引起肌病的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别。接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者，因此，选择药物相互作用相当较小的他汀，可能降低肌病风险。（二）发生机制他汀肌毒性的确切机制尚不清楚，可能机制包