诱骗受体3诱导免疫逃避在肿瘤诊断和治疗中价值

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1、诱骗受体3诱导免疫逃避在肿瘤诊断和治疗中价值【摘要】诱骗受体3是人胚胎中分离出的一段互补全长脱氧核糖核酸，相对分子质量约35000,由271个氨基酸所组成的分泌蛋白质构成了成熟的诱骗受体30诱骗受体3能够与Fas配体(fasligand,FasL)、LIGHT和TLIA三个配体竞争性结合，阻断其介导的细胞信号转导通路，从而调节细胞增殖、抑制细胞凋亡、逃避免疫监视、形成肿瘤血管。除此之外，诱骗受体3还有负性调节人体免疫攻击和杀伤作用，有助于肿瘤的发生、发展。【关键词】诱骗受体；DecoyReceptor；肿瘤坏死因子1诱骗受体3概述1.1诱骗受体

2、3的编码基因及基本结构Pitti等[1]于1998年在人胚胎肺中分离出一段新的全长互补的脱氧核糖核酸，命名为诱骗受体3。诱骗受体3编码基因M68定位于人类染色体20ql3.3,诱骗受体3编码序列区共有3个外显子，它和其他基因共同构成一个基因簇，调控人体细胞生长发育过程。全长cDNA编码一条300个氨基酸所的多肽，在N端前29个氨基酸构成信号肽序列，随后连接4个半胱氨酸富集区序列，此特点与肿瘤坏死因子受体家族其他成员相似，而且在第173位天冬酰胺处可发现1个N-糖基化位点，无跨膜序列。成熟诱骗受体3是一种由271个氨基酸组成的分泌蛋白。诱骗受体3

3、与Fas,肿瘤坏死因子受体2及骨保护素的相同序列分别为17%、29%和31%,经丙烯酰胺凝胶电泳检测结果可见一个相对分子质量为35000的诱骗受体3蛋白条带。1.2诱骗受体3的调控机制有研究发现HGHT和FasL介导的细胞增殖和凋亡，在组织重构、胚胎发育、免疫调节与肿瘤发生发展等过程中起重要作用。两者均具有显著序列同源性的C末端受体结合区，说明两者可能有与诱骗受体3结合的相同的抗原决定簇。具体调控机制：①诱骗受体3通过与Fas竞争性结合FasL,形成稳定的复合物诱骗受体3-FasL,从而阻断Fas-FasL介导的凋亡，由此参与肿瘤细胞的免疫逃避

4、行为［2］。②诱骗受体3作为一种效应因子，使Thl/Th2平衡向Th2型偏离，从而诱导了保护性免疫应答［3-5］o③诱骗受体3可通过各种信号通路使CD14+单核细胞转化为巨噬细胞，有文献发现经过诱骗受体3处理后的巨噬细胞的特异性表面抗原表达下调，同时其凋亡小体和吞噬免疫复合物的活性也显著降低、释放炎症介质的能力受损，从而下调了宿主的免疫应答能力［6-9］o④诱骗受体3能抑制趋化因子受体/配体CXCL12/SDF-1对T细胞的趋化作用，从而减少局部组织中CD4+T细胞和CD8+T细胞的浸润[10]O⑤诱骗受体3还可诱导树突状细胞的凋亡，用诱骗受体

5、3处理的树突状细胞可抑制混合淋巴细胞反应中CD4+T细胞增殖，并促进Th2型细胞因子的分泌[11-14],最终也是下调了宿主的免疫应答能力。1.2.1诱骗受体3与FasL/Fas信号通路Pitti等[1]研究还发现，FasL是诱骗受体3-Fc的一个配体。诱骗受体3的Fc能与可溶性FasL结合成稳定的复合物诱骗受体3-FasL,由此抑制Fas-FasL诱导的细胞凋亡和FasL依赖性NK细胞的活性。有研究建立了鼠肝炎模型，发现在Fas+MRL/lpr鼠内不会引起肝细胞病变，在Fas+鼠体内静脉注射人FasL2h,会引起急性肝细胞凋亡；然而经过诱骗受

6、体3预处理的Fas+鼠，即使静脉注射了FasL,肝细胞凋亡也会显著减轻。有研究采用BIA-core分析诱骗受体3、诱骗受体3-Fc、Fas-Fc与FasL的亲合力，证明诱骗受体3与FasL的亲和力最强，其Kd值为17.2nmol/L,这说明FasL和所有纯化的受体均有相对高的亲合力。当对常见的肿瘤细胞HT29和JurkatT白血病细胞的生存能力进行分析时发现，诱骗受体3亦可以抑制FasL介导的细胞毒性作用。FasL诱导的HT29细胞毒性与其浓度密切相关，呈剂量依赖性，其最大效应浓度为1〜10ug/L,而在诱骗受体3-Fc浓度达到100ug/L时

7、，也不能诱导细胞死亡。但是，诱骗受体3在JurkatT白血病细胞中的有效性却较弱。同时有组织学实验也证实，ITT29细胞和JurkatT细胞对FasL细胞毒性作用更为敏感，文章推测这种差异与Fas在靶细胞的表达水平有关，而且可能涉及细胞内凋亡先相介导物出现异常。1.2.2诱骗受体3与LIGHT信号通路LIGHT又称HVEM-L,是与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争结合HVEM的淋巴毒素类似物，在T细胞上可诱导表达，其在淋巴结、脾、巨噬细胞和激活的T淋巴细胞中为高表达。LIGHT作为一种共刺激分子，可通过CD28非依赖信号传递途径刺激T细胞的生长和IFN

8、-7、GM-CSF的分泌，同时阻抑HVEM依赖性HSV-1的感染，诱导肿瘤细胞凋亡，在树突状细胞分化成熟等多方面均具有显著的生物学作用。LIGHT有3