肿瘤的免疫逃避.doc

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1、肿瘤的免疫逃避正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。对此，Burner提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。然而，尽管机体有如此多样的抗肿瘤免疫效应，但肿瘤仍可在体内发生、发展，并且随着肿瘤的增长，肿瘤细胞能产生一些细胞因子。这些因子可以诱导机体产生一些抑制免疫的细胞，并诱导机体产生体液抑制因子，从而抑制抗肿瘤的免疫功能。肿瘤细胞

2、自身也可以分泌一些具有免疫抑制作用的产物，侵犯局部转移的淋巴结，导致机体局部乃至全身的免疫功能低下。提示肿瘤具有一系列的免疫逃避机制来对抗机体的免疫系统。1、肿瘤抗原调变作用在肿瘤免疫过程中，T细胞的免疫功能起着关键性的作用。可溶性肿瘤抗原经抗原提呈细胞（APC）摄入后经加工处理，然后将处理后的抗原提呈给辅助性T细胞，后者通过分泌细胞因子促进杀伤性T细胞增殖，并产生特异杀伤作用。然而许多肿瘤细胞并没有死于机体的免疫杀伤，可以通过多种机制逃逸T细胞的免疫监视作用。大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的

3、抗肿瘤免疫应答。机体对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，逃避了机体的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”（AntigenModulation）。这一理论在小鼠白血病细胞系中得到证实，该细胞系经抗体、补体处理后，丧失了细胞表面的胸腺白细胞抗原（TL抗原）。抗TL抗原的抗体与肿瘤细胞结合后，细胞表面出现斑点样的抗原分布改变，以后该抗原逐渐消失。在其他实验中也发现抗肿瘤抗体导致肿瘤抗原消失的类似现象。将肿瘤细胞与特异抗体或者细胞毒性淋巴细胞（CTLs）共同培养，也可以

4、迅速诱导肿瘤抗原的丢失。抗原调变这一现象在生长快速的肿瘤普遍存在，抗原调变可由于细胞自身的机制或抗原抗体复合物脱落所致。这种肿瘤细胞表面抗原丢失仅反映肿瘤细胞表型的改变，经调变的细胞再次进入原宿主，抗原将再次出现，并重新诱发抗体产生。已知病毒可以通过抗原调变逃避抗体和T细胞的识别，BaiXF等的研究发现，肿瘤细胞也能经此途径逃避T细胞的识别。他们用单克隆和多克隆的转基因细胞毒性淋巴细胞与细胞表面存在特异识别天然肿瘤抗原（PIA）的肿瘤细胞共培养，发现在该CTL（细胞毒性淋巴细胞）的选择压力下，PIA抗原可

5、发生突变，最后变得不易被CTL（细胞毒性淋巴细胞）识别。MakkiA等发现，一些非主要肿瘤抗原发生调变，对于肿瘤的逃逸也起着重要作用。某些不能激活补体的抗肿瘤抗体，可保护肿瘤细胞不受杀肿瘤抗体的攻击，使肿瘤得到保护。实验证明，当CTL（细胞毒性淋巴细胞）识别的肿瘤抗原被封闭后，则有利于肿瘤的生长和转移。目前对抗体诱发的抗原调变报道较多，但T细胞免疫应答引起的细胞抗原调变尚未明确。2、免疫选择作用在肿瘤形成过程中，如果肿瘤细胞表面的抗原并非肿瘤细胞生长所必须，带有这种抗原的肿瘤细胞很容易遭到机体免疫系统的攻

6、击，导致这些肿瘤细胞死亡，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为"免疫选择"（Immunoselection）。其机制可能为肿瘤抗原发生调变或基因突变，经自然选择（NaturalSelection）使得肿瘤的抗原性减弱或抗原性发生改变，适合生存的肿瘤细胞存活并增殖。这种变异使机体的免疫细胞对其难以识别，肿瘤细胞得以增殖。有些移植性肿瘤也存在抗原缺失的现象，同时伴有肿瘤生长加快，转移趋势增加的特点。人类的MHC（主要组织相容性复合体）从功能上都分有I、Ⅱ、Ⅲ类分子，在免疫应答过程中具有控制同种移植排斥反应、

7、免疫应答、补体生成等复杂的功能。特别是MHC-Ⅰ类分子是CTL（细胞毒性淋巴细胞）细胞功能所依赖的。在多数肿瘤中，MHC-Ⅰ类分子表达明显减少或丢失，致使CTL（细胞毒性淋巴细胞）对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。特别是那些维持某种肿瘤恶性表型肿瘤特异抗原。在小鼠和人类肿瘤均已发现有MHC-Ⅰ类抗原缺失的例子，若将MHC-Ⅰ型基因转染细胞株，则后者的成瘤性及转移率即减低或消失。病毒可以下调（减少）MHC-Ⅰ类抗原的表达，并且病毒抗原可与一些肽链组装，从而阻断其向CTL（细胞毒

8、性淋巴细胞）的抗原呈递。如12型腺病毒在体内致瘤的同时，可导致机体细胞的MHC-Ⅰ类分子表达减弱，这种现象可以看做是肿瘤细胞在免疫选择压力下的演变。而EIA基因缺陷型腺病毒，则不出现这种现象。将12型腺病毒转化的细胞用IFN-γ（干扰素-γ）处理，以上调（增加）MHC-Ⅰ类分子表达，或转染适当的MHC-Ⅰ类基因，可以减弱其致癌作用。Gross用白血病病毒感染小鼠诱发胸腺瘤的研究表明，虽然这种高度恶性的胸腺瘤H-2D基因表达正常