乙肝抗病毒治疗研究进展

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1、乙肝抗病毒治疗研究进展摘要我国是乙肝感染大国，乙型肝炎病毒感染是本病的主要原因，免疫功能低下是发病的关键，故抗病毒治疗和免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重点。慢性乙型肝炎治疗目标是长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死和延缓肝纤维化，防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，改善长期预后肝炎抗病毒治疗是一个时间较长的过程，良好的依从性是治疗的一个重要因素。主要的抗病毒治疗药物包括干扰素、核背类似物如拉米夫定、恩替卡韦及阿德福韦酯，由于单药治疗存在耐药性增加等问题,有学者考虑进行联合抗病毒治疗

2、。关键词抗病毒干扰素核背类似物恩替卡韦阿德福韦酯我国属于HBV感染的高流彳亍区，据2006年的血清流行病学调查显示，我国1〜59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%,估计慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎[1]患者约2000万人。慢性肝炎，肝硬化，肝癌己成为乙肝感染后发展的三部曲，疾病进展的危险因素包括高龄、男性、合并肝硬化、未使用护肝药、HBVDNA低水平复制、ALT反复【2】波动和对治疗依从性差。防治乙肝是一个世界范围内的公共卫生问题。护肝和抗病毒治疗是公认的基本策略，目前国际公

3、认的抗乙型肝炎病毒药物主要为干扰素、核昔（酸）类似物两人类。干扰素可增加肝细胞表面组织相容性抗原的表达，加重细胞毒性T细胞对肝细胞的【】杀伤，有加重病情的危险，故多数学者不主张用于重型肝炎及失代偿期肝硬化的治疗。3核昔(酸)类似物能抑制HBVDNA的合成和抑制逆转录酶的活性，有效、迅速地抑制HBVDNA的复制，使患者获得病毒学、生化指标和肝组织学的改善，提高存活率。1、干扰素干扰素是细胞因子类药物，具有抗病毒和调节免疫双重药理作用，疗程相对固定。其药理作用是通过与细胞膜上的干扰素受体结合而发挥抑制

4、病毒复制作用，调节免疫力、干扰细胞增殖。对于HBeAg阳性的患者，抗病毒治疗满意的治疗终点是持续HBeAg血清学转换，伴随预后的改善。干扰素对于未能达到HBeAg血清学转换，抗病毒治疗维持HBV—DNA低于检【4】测下限。HBeAg血清转换率和HBsAg消失率相对较高,不存在耐药问题；但其适应证较局限，不能用于失代偿期肝硬化和重型肝炎患者，需注射给药，不良反应多，患者难以耐受而[1]致依从性差。目前在我国批准使用的干扰素类药物包括普通干扰素(2a,2b和lb)和聚乙二醇化干扰素(PEGot-2a和

5、2b),以聚乙二醇化干扰素的疗效更佳，对于HBeAg阳性CHB患者，其治疗1年时的HBVDNA转阴率为25%,HBeAg血清学转换率为32%左右，而HBsAg的消失率仅为3%〜4%；HBeAg阴性CHB患者，其治疗1年时的HBVDNA转阴率为67%,HBsAg的消失率仅为3%。2、核昔类似物核昔(酸)类似物适用范围更广，可在各种临床类型的慢乙肝患者中使用，其抑制病毒复制能力更强，服药方便，耐受性良好，但HBeAg血清转换率和HBsAg消失率低，疗程不固定，[11需长期服药，存在耐药突变风险。我国常

6、用拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦治疗乙型肝炎。其中拉米夫定、恩替韦抑制乙型肝炎病毒速率快，幅度大，但拉米夫定长期应【3】用后耐药率相对高。拉米夫定是目前临床治疗CHB疗效较好的核昔类似物，临床试验显示，62例HBeAg阳性CHB患者经过拉米夫定治疗24周后，获得了良好的病毒学应答，超过半数【5】患者血清HBVDNA低于检测下限，ALT恢复正常。2.1阿德福韦酯(ADV)ADV是单磷酸腺背类似物，口服后在体内被磷酸化为二磷酸盐，二磷酸盐阿德福韦结构与HBV多聚酶的天然底物非常相似，通过竞争脱

7、氧腺昔三磷酸底物，使HVBDNA链的延长终止而抑制HBVDNA复制，eeeDNA的补充有可能减少随疗程延长，HBVDNA的复制被持续抑制，cccDNA数量有可能越来越少，最终被耗竭而阻止HBV复制。一项临床试验【】表明6,治疗组和对照组患者给与阿德福韦酯抗病毒治疗3个月后初期病毒应答率差异无统计学意义。在维持治疗21-24个月，治疗组和对照组的HBeAg转阴率的差异有统计学意义(P<O・05)o2.2恩替卡韦ETVEVT是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟瞟吟核昔类似物。ETV在

8、细胞内易被细胞激酶逐步磷酸化为其活性代谢物恩替卡韦三磷(ETv—TP),后者为HBVDNA聚合酶/逆转录酶1E常底物dGTP的竞争性抑制剂及DNA链终止剂，所以ETV的作用靶点是HBVDNA聚合酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因RNA逆转录复制HBVDNA负链，【】进而抑制正链的合成，以阻断HBVDNA的装配和延伸。7应用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎，疗效明显优于常规治疗，可以降低乙型重型肝炎的死亡率及发展为肝硬化的几率。体外实验表明，恩替卡韦比其他核昔类似物更有效。有研究表明，口服