心律失常进展：从分子生物学到临床治疗

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1、心律失常进展：从分子生物学到临床治疗屮国心脏起搏与心电生理杂志1999年第13卷第1期NabilEl-Sherif关键词：心律失常基］大I变异分子离子电生理最近几年，在心律失常的分子基础及离子的认识方面収得了口大的进展。这些进展为新的治疗策略提供了基础。1长QT综合征的多形性室性心动过速的分子、离子及电生理基础1.1长QT综合征（LQTS）的离子基础导致先天性LQTS的基因变异至少有六种，其中四种疾病基因已被确立，即KVLQT1、Mink及HERG基因编码K+通道，SCN5A基因编码Na+通道。KVLQT1与Min

2、k共同装配形成Iks（缓慢激动延迟的整流钾通道）；HERG形成Ikr（快速激动延迟的整流钾通道）。己在一个家族中发现染色体4q25〜27上的笫五基因簇,但基因本身未见报道。另外，还有一•些家族，英长QT表型与这些基因簇无关。他们一•定具有一种或多种其他基因变异。例如，对LQTSn前还没有Ca2+.Ito或Ip离子通道异常的描述。最近发现该综合征的Jewell,Lange-Nielsen型。多年来一直认为该型是染色体隐性疾病，其实它是山KVLQT1基因的新变异而致。像Romano-ward变异体样，心脏离子通道功能不

3、良及QT延长是染色体显性遗传、听力缺陷是染色体隐性遗传。当父母双方都具有变异的KVLQT1基因时，后代获得父母双方基因，就产生Jervell,Lange-Nielsen表型，那么小孩是突变棊因纯合子，表现为严重的LQT3oKVLQT1基因也编码听力机制的元件，当患者为KVLQT1突变基因的纯合子而非异合子（不发生耳聋）时，则发生耳聋。因而，Jervell,Lange-Nielsen综合征耍求非常的坏境，而这种情况较少。无论LQTS的基本基因异常如何，在体的尖端扭转性室性心动过速（VT）的电牛理机制似乎是相似的。在最

4、近的有关LQTS犬AP-A模型研究（作为LQT3的替代物）中，三维激动标测及恢复模型揭示心室壁的复极存在空I'可上的弥漫性，对周长变化产生反应的区域恢复存在差异，而这些改变在LQTS时加重。尖端扭转性VT的第一心搏都源于心内膜下（故有对能是早期后去极化所触发），而随后的心律是由于反复的折返激动所致。后者是由于局部激动侵入除极空间弥散区，从而导致功能传导阻滞及循环波阵面。尖端扭转性VT发作时QRS波群的扭转与进入左、右室同步转动轴的主要单旋转轴发生暂时的分裂相符。1.2先天性LQTS的临床表现及治疗目前的估计揭示万分

5、之一的病人为基因携带者。在美国LQTS每年导致人约3000〜4000儿童及青少年猝死。近三分之二的棊因携带者发生晕厥，有症状者的儿百分之一发作心脏事件。在同-•表型及基因突变的单个家族中，同吋存在有症状与终生无症状者。发作症状的平均年龄为少年前期至少年早期。有些在出生后儿天即开始发病；少数情况下，40〜50岁时发病。总体上10%〜30%的有症状者发生猝死。频繁发作晕厥或为心肺复苏救治的心跳骤停者具有最大危险性。有些在第一次晕厥发作时即发生猝死，因而必须强调症状发作前的诊断和治疗。晕厥和猝死最常见于运动或精神紧张时,

6、而具有HERG及SCN5A基因型的病人一般在睡眠时发病。对丁先前无症状者，应用延长QT间期的药物及低血容量可促使事件发牛。LQT4病人的独特表现为阵发性心房颤动。目前棊础试验主要用于研究，未来的某个吋期将会商品化并成为诊断的金标准。在所有基凶被明确Z前，其墩感性并不全而；阳性结杲可进一步证实诊断，但阴性结果并不能排除该疾病的存在。所有的有症状患者及无症状儿童均应治疗。因不可能预测哪个无症状儿童将变成有症状者，而且30%〜40%的猝死是作为第一事件，因而等待与观望是不恰当的。对于大多数病人，开始可选择B・受体阻断剂治

7、疗，因其对KVLQT1病人有效，对于大多数HERG表型病人似乎也有效。有关对Na+通道病人的疗效的资料佇限，对于这样的病人来说受体阻断剂可能无效。其他治疗选择包括安置起搏器、颈胸交感神经切除及埋置埋藏式心脏复律除颤器。最近的分子基因研究揭示存在儿种基因型特异的治疗，但还处于早期阶段。钾负荷及弗卡胺可能对HERG基因型有效，而K+通道阻滞剂及维拉帕米对K+基因型病人可能有益。实验及临床研究揭示Na+通道阻滞药美两律可预防SCN5A基因型的通道重复开放。2QT间期止常的尖端扭转性VT及多形性VT及心室颤动多形性VT最常

8、见类型与心脏结构疾病相关且QT间期正常。心律失常可能无症状而是通过Holter检查才发现，但延长的发作可能演变为心室颤动(VF)o多形性VT也可能发作于包扌舌冠状动脉痉挛及Prinzmetal心绞痛在内的急性心肌缺血吋。这种情况下(最好定义为未察觉结构疾病的心脏)的电牛理机制及临床处理不同于心脏止常的VT。特发性多形性VT及VF忖前已引起广泛兴趣。短联律间期