二型糖尿病治疗药物预测对比

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1、2型糖尿病治疗药物预测对比摘要：钠•葡萄糖协同转运蛋口2(SGLT-2)抑制剂是一类全新作用机制的降糖药物，通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收來增加尿糖的排泄，从而达到治疗2型糖尿病的目的。此外还可以改善患者的B细胞功能，减轻2型糖尿病患者的体重、降低血压的作用，这对治疗2型糖尿病患者的并发症非常有益。为了对比SGLT-2抑制剂和磺酰服类药物、格列奈类药物的作用机理和毒副作用，本文从三类药物中各自选择-种药物通过SuperPred,SwissTarge-tPredic-tion和ProTox服务器进行预测，并与实验进行对比分析。关键词：钠■葡萄糖协同转运蛋白2；药物预测

2、；2型糖尿病0.简介糖丿求病是一种因胰岛索分泌缺陷和胰岛索抵抗所导致的以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，也是一种临床上十分常见的进展性疾病。糖丿求病分为1型糖尿病和2型糖尿病，但以2型糖尿病占绝大多数，是临床治疗的重点〔切。目前临床上传统的降糊药物常用的有胰岛素⑶、磺酰腺类【"］、格列奈类药物血7】。碱酰腺类约物是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖勃I格列奈类夯物则是一种类似磺酰麻药物的新药。两考都是对胰岛p细胞作丿IJ,与其表面磺酰豚受体结合，刺激p细胞分泌胰岛素。此外，磺酰AR类药物可以促进肝糖原合成，减少肝糖产牛。虽然现在市场上使用非常广泛，但是仍

3、然具冇很大的局限性，如低血糖反应、消化道不适、血细胞减少、皮肤过敏等副作用。而钠■匍萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂则成为研究2型糖尿病治疗药物的最新方向⑻。钠■葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)主要集中在人体肠道和肾脏，其中存在多种亚型，但主要以SGLT-1和SGLT-2最为重要，其屮SGLT・1在肾脏分布较少，而SGLT-2则主要分布在肾脏的近Illi小管，正常人体小有99%的血糖在肾脏被过滤，乂在近Illi小管处被重吸收回血浆，只有不到1%的血糖通过尿液排出体外，该过程主要由SGLT-2来主导完成，选择性抑制SGLT-2的活性可以阻止衙萄糖在肾脏被重吸

4、收，从而增加衙萄糖的排泄，降低血糖浓度切。市于SGLT-2位于肾小管，选择性地抑制SGLT-2不会对其他细胞功能产牛影响，从而降低了SGLT-2抑制剂的不良反应。此外，SGLT-2抑制剂能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低患者血糖、降低患者体质fi［，0J,同时伴随着高血压的改善〔⑴，部分SGLT-2抑制剂能够改善胰岛B细胞的分泌功能［叨。为了探究儼酰脓类、格列奈类笏物和钠•葡萄糖I办同转运蛋白2作川机理的不同，比较药物之间副作用与毒性的人小，证实其附带药效的作用原理，本文分别从以上三类药物中各选収一种代表性药物，通过SwissTargetPrediction,Sup

5、erPred,Protox,DDI-CPI四种服务器分别进行预测。磺酰腺类药物选甲苯碱丁腺，格列奈类药物选那格列奈，SGLT-2抑制剂药物选择DapagliflozinII3J4］,化学简式和SMILES如图1所示，其屮甲苯碱丁服和那格列奈已在市场上作为治疗糖尿病的药物销售。图1.磺酰AR类、格列奈类药物和钠■葡萄糖协同转运蛋白2三类药物屮代表性药物：(1)甲苯磺J1R：CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1(SMILES式);(2)那格列奈:CC(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N[C@H](CC1=CC=CC=

6、C1)C(O)=O(SMILES式)；(3)Dapagliflozin：CCOC1=CC=C(CC2=CC(=CC=C2CI)[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C=C1(SMILES式)。1.SuperPred服务器：S叩crPrcd服务器问基于相似性原则结合了药物的化学相似性和分了靶向。自从该服务器以第一次发布，已知药物•靶点相互作用从7000增加到665000,这不仅仅保证了更好的定量预测，同时也可以测量出预测的准确性。除了所有药物类别中的定量绑定数据和统计相似性分布的评估增加，新的方法也用于提升靶向预测的能力

7、。3D相似性和发生片段以及理化性能的一致性也考虑在内。此外，预测屮的不同指纹的影响被检测。预测精度提高到75」％。对于拥有足够结构相似性的待预测药物，服务器可以预测药物指示区域來找到已知的靶点。(1)提交页面：图2是SuperPred服务器初始页血，在下侧画图区域牛成待预测药物的SMILES格式文件，也可直接将SMILES化学式填充到相应位置，点击starttarget-Prediction按钮即可上传进行预测。(2)结果页面:图3是SuperPred服务器分析贝面，分为三大部分：(1)输入分子的基本信息；(2)已知的该夯物配体靶点；(3)预测的该药物的配体靶点。

8、后两部分均