型糖尿病及其药物治疗

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1、2型糖尿病及其药物治疗天津医科大学总医院冯凭概念糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。流行情况（一）全球1994年1.20亿1997年1.35亿2000年1.75亿2010年2.39亿2025年3.00亿糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。流行情况（二）中国糖尿病患病人数全球第2位患病率1980年0.67%1994年2.51%15年

2、上升4~5倍1996年3.21%现有糖尿病患者3千万分型（一）Ⅰ.1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导：急性型，迟发型B.特发性Ⅱ.2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）Ⅲ.其他特殊类型糖尿病A.遗传性β-细胞功能缺陷B.遗传性胰岛素作用缺陷C.胰腺外分泌疾病D.内分泌疾病E.药物和其他化合物F.污染G.少见的免疫介导糖尿病H.伴有糖尿病的其他遗传综合征Ⅳ.妊娠糖尿病分型（二）糖尿病的分类与诊断病因类型和阶段临床阶段正常血糖高血糖正常糖耐量糖耐量低减和/或糖尿病空腹血糖异常不需需胰岛

3、素需要胰岛素病因类型胰岛素控制血糖生存1型糖尿病自身免疫特发性2型糖尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病**在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）病因与发病机理（一）1型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性约50%HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素环境因素自身免疫体液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,GAD抗体等细胞免疫病因与发病机理（二）2型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受

4、体后及糖代谢中的不同环节。环境因素高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖胰岛素抵抗β-细胞异常2型DM的发病机理糖耐量正常（NGT）环境遗传胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷糖耐量低减（IGT）餐后高血糖毒性作用加重直接胰岛素抵抗损害终末器官胰岛素分泌缺陷急性、慢性并发症2型糖尿病2型糖尿病的自然进程餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对-细胞功能7.0mmol/l糖尿病发病时间AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.胰岛素抵抗（IR）机体对一

5、定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低包括胰岛素的敏感性、反应性组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮亚细胞及分子水平的IR受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素）受体（胰岛素受体基因突变5种类型）受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）胰岛素反应剂量曲线对激素的反应激素浓度敏感性及反应性均降低反应性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)020406080100IR的病因基因突变（＜10%）IRCGluT4信号传导障碍常见型（＞90%）未定少动饮食（高脂、高热）吸烟肥胖老龄妊

6、娠药物BG↑IR遗传因素环境因素组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖分解↑NO↓，CT↑受体前抵抗—Ins-Ab—Ins分子结构异常—Ins降解加速—Ins拮抗激素亚细胞及分子水平的IR图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。内质网体溶酶体内小体胞饮，再生，降解跨膜信号胰岛素结合向质膜移位受体合成突变类型xxxxx12345胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、

7、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3K胰岛素作用：受体后事件（IRS下游）胰岛素受体基因表达糖原摄取糖原合成糖原氧化蛋白质合成DNA合成氨基酸摄取脂肪酸合成离子转运底物磷酸化胰岛素释放抗脂解抗凋亡胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后(post-absorptive)夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后(OGTT)混合餐后胰岛素分泌静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌”或快速(急性)胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20

8、克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第