二甲双胍临床应用中的几个问题

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1、二甲双肌临床应用中的几个问题刘丹傅祖植中山大学附属第二医院内分泌科(510120)一、UKPDS对二甲双弧的评估是什么？英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)“34”屮对新诊断的超重2型糖尿病(T2DM)患者用二甲双弧强化治疗组与饮食控制对照组相比较，中位数HbAlc分别为7.4%及8.0%,所有糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、所有原因死亡的危险度分别下降了32%(P=0.002)、42%(P=0.017)>36%(P=0.011)oZ2甲双呱组与磺服类药物、胰岛素强化治疗的超重者相比较，虽然血糖控制程度相似，但二甲双肌强化治疗组在降低所有糖尿病相关终点，所有原因死亡和中风发牛率方面

2、效果更为显著(P值分别为0.0034、0.021、0.032)o提示二甲双弧除有良好的抗高血糖效果，可减少糖尿病微血管并发症、降低相关死亡率外，还有降低大血管病变危险性的作用。其改善心血管病变危险性的作用可能与其增加胰岛素敏感性、降低PAI-1水平、降低蛋白质糖化有关。在UKPDS附加试验中，二甲双弧与磺腺类药物联合应用后，一般糖尿病相关的终点危险度较单用磺服类药物组下降19%,而糖尿病相关死亡的危险率和所有原因的死亡率分别增加96%和60%。但按Cox比例■风险模型调整了年龄、性别、种族、饮食治疗3个月后的空腹血糖等因素，以采用的治疗方案为时间依赖性变量，结果表明二甲双孤与磺脈

3、类药物联合应用后糖尿病相关死亡的危险度与其他治疗方案比并无增加，反而下降了5%(P>0.05)o应用二甲双弧不增加体重，与磺月尿类药物、胰岛素相比较少引起低血糖反应。UKPDS“34”研究结果，建议对早期、超重的T2DM患者，二甲双肌是一线用药，对己用磺腺类药物治疗的患者加用二甲双弧仍需进一步研究。二、二甲双弧及其代谢产物从肾脏排泄，这是否意味二甲双肌直接毒害肾脏？二甲双弧主要从小肠吸收，在血中较稳定，不与血浆蛋白结合。二甲双肌几乎以原形从尿中排出，从血中清除较快，12小时可清除90%。英肾脏清除率超过肾小球滤过率，表明是从肾近曲小管分泌。二甲双肌本身不损害肾脏，但当其用于慢性肾

4、病肾功能减退的患者时，排泌受阻，可能会在体内蓄积致乳酸性酸中毒。肾功能的判定指标既往常用的有血肌酊(Scr)、内生肌酊清除率(Ccr)和放射性核素测定肾血流量等，由于后者使用放射性物质、操作不便，临床上多用Scr、Ccr來估计肾小球滤过功能。在外源性肌酹摄人量稳定、体内肌酹生成量恒定的情况下，Sc门农度主要取决于肾小球滤过功能。但Scr与肌肉容积有关，肌肉特别发达的人，Scr正常值可高达130umol/Lo所以，当选用Scr作为肾功能的判定指标时，男性的界点往往高于女性。此外，年轻人Scr界点高于老年人、黑人高于白人。Ccr基本上能反映肾小球滤过率(GFR),但测定时需无肌酹饮食

5、3天(禁食肉类、限制蛋口摄入为40g/H以下)，然后留24小时尿液，同步留取血标本检测血、尿肌肝浓度，计算出Ccr。由于尿标本留取过程中常欠准确，目前多根据Scr值，经调整了年龄、性别、体重等因素，按Cockcroft-Gault公式或MDRD公式计算，得出Ccr或GFRoCockcroft-Gault公式：Ccr(ml/min)=[(140—年龄)X体重X(0.85女性)]/(72XScr)MDRD公式：GFR[ml?min-l?(1.73m2)-1]=170X(Scr)-0.999X(年龄)-0.176X(BUN)-0.170X(白蛋白)+0.318X(0.762女性)公式中

6、：Scr(mg/dl)；年龄(岁)；体重(kg)；BUN：(mg/dl)；白蛋白(g/dl)按照K/DOQI慢性肾病指南，Scr因受年龄、性别、种族、体重、饮食、药物、测定方法等因素影响，不能精确估计肾功能，故不能单独用于判断肾功能水平，需进行GFR测定。肾损害早期，肾单位代偿性肥大、肾小球高滤过，GFR值正常或增高；当GFR<60ml?min-l?(1.73m2)-1时，提示肾功能受损。GFR正常值也受年龄、种族等影响，20・30岁以后，GFR平均每年下降1.0ml?min-l?(1.73m2)-lo有作者建议，应对糖尿病患者用Cockcroft-Gault公式估计其GFR来判

7、断肾损害程度。若不伴蛋白尿，则每年测定一次GFR；若伴有蛋白尿，应多次测定。三、停用或禁止应用二甲双肌的综合因素包括哪些？糖尿病患者使用二甲双肌治疗发生乳酸性酸中毒者多存在有其他因素，如心、肾功能不全，而后者可致乳酸性酸中毒。非當体类抗炎药物和血管转换酶抑制剂可增加肾脏病患者使用二甲双肌;治疗时发牛乳酸性酸中毒的危险性，但这仅见个例报道。一般在下述情况时停用或禁止应用二甲双脈类药物：1.肾功能减退：男性血肌gf^1.5mg/dl(132Hmol/L)和女性血肌@f^l.4mg/d