儿童保肝药的临床应用及探讨

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1、儿童保肝药的临床应用及探讨保肝药，通常指具有肝脏保护功能，或促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能、提高机体免疫力等功效的药物。目前在我国的保肝药物种类繁多，按照其作用机制分为以下几大类：（1）解毒类保肝药物：此类药物可为肝脏提供疏基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等化学反应,或者络合重金属，通过尿液或胆汁排出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。代表药物有葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁等。（2）促肝细胞再生药物：此类保肝药物能加速修复肝细胞，刺激新生肝细胞的DNA合成，使受损的肝功能和酶活力恢复正常，从而促进肝细胞再生。

2、代表药物有促肝细胞生长素和多烯磷脂酰胆碱等。（3）促进能量代谢类药物：包括各种水溶性维生素、辅酶类和门冬氨酸钾镁等。此类药物能促进肝细胞能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性。（4）利胆类保肝药物：可增加胆汁的分泌，缓解胆汁淤滞。代表药物包括熊去氧胆酸、腺昔蛋氨酸（S-Adenosylmethionine,SAMe）等。（5）中草药及其提取物:以中医基础理论为指导，具有抗病毒、降黄、降酶、抗肝纤维化、改善肝功能、调节免疫功能、改善临床症状等作用，代表药物包括水飞蓟素、联苯双酯、甘草甜素等。通过Pubmed数据库笼统地以hepatopro

3、tec-tivedrug或liverprotectiondrug作为关键词进行文献检索，发现相关研究较少，大部分英文的研究由中国的医疗机构发表。然而，使用保肝药或保肝在CNKI、维普等中文数据库检索，可检索到大量的实验室和临床相关研究，保肝药在临床各个科室被广泛使用，尤其是肝病及结核病等领域。在儿科的临床实践中，保肝药物的使用仍较为广泛，例如在婴儿肝炎综合征、药物性肝损（如抗结核药物所致肝损伤）、病毒性肝炎及各种不明原因肝功能异常等疾病的治疗中使用保肝药退黄、降酶。本文以2种国内外研究较为深入的保肝药为例，结合其有效性和安全性相关的实验

4、室及临床研究证据，提出我们对保肝药物使用的一些反思和建议。1SAMeSAMe是合成谷胱甘肽的前体物，在核酸、磷脂、组蛋白等的甲基化中作为甲基的主要供体，参与多种重要的细胞反应。早期研究发现，在慢性肝病患者体内SAMe水平显著降低，其确切的发生机制仍不明确。体内SAMe降低导致机体在氧化应激及严重肝脏损伤时肝细胞的防御能力下降。此外，在肝损伤中，SAMe可调节体内促炎和抗炎细胞因子的平衡。研究显示，SAMe可减弱促炎细胞因子TNF-介导的肝损伤，同时，其可通过升高谷胱甘肽减少TNF-诱导的肝坏死。研究者使用脂多糖刺激小鼠的单核细胞株RAW

5、264.7,发现SAMe及其代谢产物在体内和体外均可减少TNF-的产生，并可诱导抗炎因子IL-10的产生。体外实验显示，SAMe可抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡，但却会促进肝肿瘤细胞的凋亡，产生这两种不同的效应的机制尚不完全清楚。目前，在中国、美国等国家，SAMe较为广泛地应用于慢性肝脏疾病的治疗中。1.1SAMe和肝内胆汁淤积(intra-hepaticcho-lestasis,IHC)SAMe被应用于各种慢性肝脏疾病的治疗中,其中，IHC似乎是其最大的适应证。许多疾病情况下，胆汁流受损，导致毒性胆汁酸盐在肝内及血液中积聚，形成胆汁淤积。

6、慢性胆汁淤积可导致肝细胞的氧化应激、损伤以及胆管增生，最终引起肝纤维化。研究显示，SAMe的缺乏将影响胆盐外运泵(b订esaltexportpump,BSEP)的活性，引起IHC的形成。此外，胆汁淤积引起的肝细胞损伤通常与谷胱甘肽的缺乏相关，而补充SAMe可帮助纠正谷胱甘肽缺乏。动物实验显示，预先给予SAMe,再进行胆管结扎的小鼠,与直接进行胆管结扎的小鼠相比，体内发生的氧化应激反应更弱，氧化谷胱甘肽与总谷胱甘肽的比值更小。但该研究及另外1项相似的研究并未检测出胆汁淤积相关生化指标，包括丙氨酸转移酶、碱性磷酸酶和总胆红素的差异，也未发现

7、肝细胞坏死或纤维化面积在两组中的差异。有2项大型的临床研究纳入了不同病因引起的肝内胆汁淤积症患者。其中1项多中心、双盲、安慰剂对照的研究纳入了220例肝内胆汁淤积症患者，试验组给予口服SAMel600mg/d,与对照组比较，其胆汁淤积相关的生化指标显著下降,疲倦和瘙痒的症状明显改善。随后另外1项研究中，640例肝内胆汁淤积症患者被非随机分配到两个不同剂量组（500mg/d,肌注和800mg/d,静滴）,受试者多为病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。该研究同样通过疲倦和瘙痒症状的改善及实验室指标的好转来判断SAMe的有效性。研究发现，两组给

8、药方案的有效性差异无统计学意义，总计超过2/3的受试者报告有效。虽然这2项研究都支持SAMe用于治疗IHC,但2项研究都存在方法学缺陷，例如纳入标准不明确,同时，第2项研究为非随机研究，且无安慰剂或标准药物