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1、临床医学论文■反向临床试验作者：王曙炎秦定一杨波赵国龙【关键词】反向摘要：目的：捉出反向临床试验的基本原理和方法。方法：指定试药和所要治疗的疾病。按治疗效果将病人划分为成功组与可比的失败组，就试药服用比例在两组间进行比较。亦可选取成功病例，找出可比的失败病例，就曾否服用试药进行配对比较。结果：若成功组试药服用比例高于失败组并具冇统计学意义，则有利于接受试药。结论：其操作方向与传统临床试验相反，两者为互补关系，结果相互印证。因此，反向临床试验可作为药物临床评价的方法之一。关键词：临床试验；约物；样木量；统计学检验；疗效
2、关于反向临床试验(backwardclinicaltrial,BCT)的想法出自临床实践。医生在给病人开处方吋经常遇到这样的提问：①这种药物疗效如何?②治疗见效的病人用的是什么药？问题①涉及传统的即止向临床试验(forwardclinicaltrial,FCT)，包括随机化对照试验［1］，这在操作上是先用-药，然后分析疗效;问题②则对应于BCT,其操作方向相反，即先找到治疗见效的病人，然后了解所用的药物。迄今药物临床评价主要依据FCT,这相当于从正面认识疗效。若能从反面加以印证，则有助于完善对疗效的认识。为此，本研究
3、提出BCF的概念，阐明其基本原理、基本方法、与FCT的联系，并讨论其理论意义和实践价值。1基本原理问题②涉及治疗见效的病人以往用药情况。见效也可说成是治疗成功，其定义基于临床终点的取舍。这因研究口的而异。如以痊愈、存活、肿瘤缩小、没有转移、没有排异反应、某临床或实验室指标转阴等为成功，否则为失败。对于以了解毒副反应为目的的研究，则以没有发热、皮疹、恶心、呕吐、白细胞减少等为成功，否则为失败。以往用药情况指曾否服用试药或其它药物、剂量、疗程等。这样，病人可分为成功组(winninggroup)和失败组(losinggr
4、oup)o试药服用比例、剂量、疗程等在两组间的差别称为成功失败差(winlossdifference)u,它是BCT的主设计参数。成功组和失败组被假定代表独立随机样本。虚假设为H0：u二口0,这里卩0通常为零；对立假设为H1:u=ub叮工卩0(双侧)，或ul>u0或ulvu0(单侧)。给定大小为N的样本，卩实现为观测的成功失败差X,它是BCT的主评价指标。设X为正态分布，在H0下为fx(x;口0,o02/N),在H1下是fx(x;叮，。12/N)。其屮。2是个体测量值的方差。设I型错误概率为a,II型为B,对应正态离
5、差在双侧对立假设是zl・£/2,zl・B,故有±xl・a/2=u0±zl-a/2O0/N。若HO为真，样本量N宜满足KJF(D』-xl-a/2fx(x;卩0,o02/N)dxKJF)D二KJF(DU°°xl-a/2fx(x;uO,0O2/N)dxKJF)》二a/2若Hl为真，宜满足KJF(D》-xl-a/2fx(x；u1,。12/N)dxKJF)1二KJF(D1gxl-«/2fx(x;u1,o12/N)dxKJF)U=1-P在a水平,将lxl-a/2-uOI=zl-a/2oO/N与Iu1-xl-a/2l=zl-Po1
6、/N相加得Iul-uOI=zl-a/2oO/N+zl・B。1/N。由此得试验所需样本量N二zl・a/2。0+zl-Bo1u1-u02(11)这就是渐近正态法(Halperinetal,1968)［2］。亦可按N二zl・a/2+zl-Pu1・u02。02(12)进彳亍测定。这就是同质假设简化.正态法(simplenormalassuminghomogeneity)［3,4］。其本质为非中心法,所得结果比(11)式稍大［5］。对于单侧对立假设，只需将zl-a/2换成zl・a即可，按样本量N抽样得临床资料。由临床资料得P和
7、。02的估计值X和s02o为检验HO的统计量是Z=IX-uOIsO/N~N(0,1)(13)由Z值对X作出评价。2基本方法BCT可以是两组比较，其设计要点如下。首先指定试药和所要治疗的疾病。后者也可以是症候群或综合征。诊断和疗效标准依据卫生行政文件、专业会议文件、参考文献等。指定范围，已知该范围内该疾病多见，该试药常用，且符合剂量疗程，或者已作过对应的FCT。若具备长期人口基或医院基疾病登记系统和病例数据库更好。可取给定区域给定时期的全部病例或抽样人群中的全部病例，其代表性好而工作量大。亦可取某医院某吋期接诊的连续病
8、例，其代表性差而工作量小。设所需总病例数为N,成功组和失败组各为qIN和q2N。这里qi是样本分数，1二l,2,ql+q2二1。常取｛qi｝二(1/2,1/2),(2/5,3/5),(1/3,2/3)[6],调整成功定义或抽样比例可得指定qi值。确认与该疾病和试药疗效有关的社会、生物学、和临床变量。两组间这些变量的分布、试纱剂量疗程以及其它治疗
