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1、反向临床试验作者：王曙炎秦定一杨波赵国龙【关键词】反向摘要：目的：提出反向临床试验的基本原理和方法。方法：指定试药和所要治疗的疾病。按治疗效果将病人划分为成功组与可比的失败组，就试药服用比例在两组间进行比较。亦可选取成功病例，找出可比的失败病例，就曾否服用试药进行配对比较。结果：若成功组试药服用比例高于失败组并具有统计学意义，则有利于接受试药。结论：其操作方向与传统临床试验相反，两者为互补关系，结果相互印证。因此，反向临床试验可作为药物临床评价的方法之一。关键词：临床试验；药物；样本量；统计学检验；疗效关于反向临床试验(backwardclinicaltrial,BCT)的想法出自临床实践
2、。医生在给病人开处方时经常遇到这样的提问：①这种药物疗效如何?②治疗见效的病人用的是什么药？问题①涉及传统的即正向临床试验(forwardclinicaltrial,FCT),包括随机化对照试验[1],这在操作上是先用药，然后分析疗效；问题②则对应于BCT,其操作方向相反，即先找到治疗见效的病人，然后了解所用的药物。迄今药物临床评价主要依据FCT,这相当于从正面认识疗效。若能从反面加以印证，则有助于完善对疗效的认识。为此，本研究提出BCF的概念，阐明其基本原理、基本方法、与FCT的联系，并讨论其理论意义和实践价值。1基本原理问题②涉及治疗见效的病人以往用药情况。见效也可说成是治疗成功，其定
3、义基于临床终点的取舍。这因研究目的而异。如以痊愈、存活、肿瘤缩小、没有转移、没有排异反应、某临床或实验室指标转阴等为成功，否则为失败。对于以了解毒副反应为目的的研究，则以没有发热、皮疹、恶心、呕吐、白细胞减少等为成功，否则为失败。以往用药情况指曾否服用试药或其他药物、剂量、疗程等。这样，病人可分为成功组(winninggroup)和失败组(losinggroup)o试药服用比例、剂量、疗程等在两组间的差别称为成功失败差(winlossdifference)p,它是BCT的主设计参数。成功组和失败组被假定代表独立随机样本。虚假设为H0:MM0,这里卩0通常为零；对立假设为Hl:p=p1,p1
4、p0(双侧)，或pl>卩0或gl<g0(单侧)o给定大小为N的样本，u实现为观测的成功失败差X,它是BCT的主评价指标。设X为正态分布，在H0下为fx(x;M0,o02/N),在Hl下是fx(x;M1,ol2/N)o其中。2是个体测量值的方差。设I型错误概率为a,II型为B，对应正态离差在双侧对立假设是zl-8/2,zl-
5、3,故有±xl-(x/2=
6、n0±zl-cc/2(j0/N。若H0为真，样本量N宜满足KJF(DU-xl-oc/2fx(x;p0,o02/N)dxKJF)3=KJF(DU00xl-oc/2fx(x;p0,002/N)dxKJF)3=a/2若Hl为真,宜满足E
7、JF(DU-xl-oc/2fx(x;p1,a12/N)dxKJF)2=KJF(DU8xl-a/2fx(x;g1,a12/N)dx£JF)2=1-P在a水平，将lxl-a/2-g0
8、=zl-a/2a0/N与
9、卩1-xl-cx/2
10、=zl-
11、3ol/N相加得
12、卩1-M0
13、=zl-a/200/N+zl-pol/N。由此得试验所需样本量N=zl-a/2a0+zl-Po1
14、il-
15、i02(l1)这就是渐近正态法(Halperinetal,1968)[2]。亦可按N=zl-a/2+zl-
16、3
17、j1-
18、j02o02仃2)进行测定。这就是同质假设简化正态法(simplenormalassuminghomo
19、geneity)[3,4]。其本质为非中心法,所得结果比(11)式稍大[5]。对于单侧对立假设，只需将zl-a/2换成zl-oc即可，按样本量N抽样得临床资料。由临床资料賛卩和。02的估计值X和s02。为检验H0的统计量是Z=
20、X-M0
21、s0/N~N(0,1)(13)由Z值对X作出评价。2基本方法BCT可以是两组比较，其设计要点如下。首先指定试药和所要治疗的疾病。后者也可以是症候群或综合征。诊断和疗效标准依据卫生行政文件、专业会议文件、参考文献等。指定范围，已知该范围内该疾病多见，该试药常用，且符合剂量疗程，或者已作过对应的FCT。若具备长期人口基或医院基疾病登记系统和病例数据库更好。可取
22、给定区域给定时期的全部病例或抽样人群中的全部病例，其代表性好而工作量大。亦可取某医院某时期接诊的连续病例，其代表性差而工作量小。设所需总病例数为N,成功组和失败组各为qlN和q2N。这里qi是样本分数,i=l,2,ql+q2=lo常取{qi}=(1/2,1/2),(2/5,3/5),(1/3,2/3)[6],调整成功定义或抽样比例可得指定qi值。确认与该疾病和试药疗效有关的社会、生物学、和临床变量。两组间这些变量的分布、
