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1、多发性骨髓瘤的现代治疗发表者：吕跃多发性骨髓瘤的现代治疗中山大学肿瘤医院血液肿瘤科吕跃张靖刖S多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是--种单克隆浆细胞的恶性疾病。近年來，蛋口酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药沙利度胺利来那度胺等新药的应用尽管部分改善了MM患者的缓解率和无病生存时间，但总的牛•存时间与传统的VAD方案相比并无明显进步，治疗仍面临巨大的挑战。本文拟就MM分子遗传学特征、诱导化疗、巩固与维持治疗、异基因造血干细胞移植价值及复发难治性MM的治疗等方面做一简要的综述。1.细胞分子遗传学与预后M
2、M发病机制Z—是遗传学或基因界常直接或间接导致cyclinD棊因表达失调。按染色体界常类型，MM分成两类基因亚型：1)以基数染色体3,5,7,9,11,15,19,21三体型为特征的超二倍体型;2)以染色体转位t(4;14),t(14;16),t(14;20),t(6;14),t(ll;14)等为特征的非超二倍体型。根据瘤细胞遗传学及分子牛.物学改变将患者预后分成标危、中危、高危。高危定义为del(17p)、t(14;16)、t(14;20)及GEP高危基因表达,中危定义为t(4;14)、dcl(13)或亚二倍体
3、型，标危定义为超二倍体型、t(ll;14)、t(6;14)。依据预后危险程度可科学进行分层治疗。12.诱导治疗VAD作为MM的主要诱导方案之一已使用多年，在当前硼替佐米治疗时代，VAD方案是否仍冇其应用价值？NcbcnK等在一项三期临床研究中比较了自体干细胞移植前接受VAD、PAD诱导治疗及移植后分别接受沙利度胺或硼替佐米维持治疗的疗效。结果显示，对丁•伴del(17p⑶患者，自体干细胞移植前后接受含硼替佐米为基础的治疗组PFS、OS比接受不含硼替佐米的标准治疗组均显著性延长(中位PFS:26.2mvs,12m;
4、3年OS:69%vs.17%)。而对于无del(17pl3)者，PFS、OS在两纟R间均无差异，表明无del(17pl3)者，VAD方案仍为首先方案Z—。2Avet-LoiseauH等研究发现，同VAD方案相比，硼替佐米联合地塞米松诱导治疗提高了伴t(4;14)MM®者的疗效(EFS、OS均获益)，而对伴del(17p)者EFS、OS均无差异，两个方案疗效一样。3HarousseauJL等在初治MM患者中比较了移植前硼替佐米、地塞米松方案与VAD方案的疗效，发现诱导后硼替佐米、地塞米松组CR/nCR、VGPR、R
5、R均明显高于VAD纽XPv().()5),但是，屮位随访32.2m,PFS(36mvs.29.7m)、3年OSC81.4%vs.77.4%)在两组间均无差别(P>0.05)。4一项来自PETHEMA/GEM的随机III期研究纳入W65岁MM初治患者，比较VTD(n=130)、TD(n=127)及三方案交替(VBMCP/VBAD/B,n=129)的疗效差别，结果表明VTD较另外2个方案有更高的CR率(移植前、后)，PFS显著延长(56.2mvs.35.3mvs.28.2m),但4年OS无统计学差异。5这些研究表明,
6、虽然含硼替佐米方案明显增加了有效率，但高的有效率不一•定能转化成实际的生存获益，对许多患者仍可首选VAD诱导方案。此外，SanMiguelJF等在既往未接受治疗、无移植适应症的682例多发性骨髓瘤患者屮比较VMP或MP的疗效。结果表明，屮位随访60.1m,VMP较MP死亡风险下降31%(P<0.001),继发血液恶性肿瘤1%vs.1%,继发实体肿瘤发病率5%vs.3%。同MP相比，VMP显著降低了死亡风险，同时耒增加继发恶性疾病事件(Pv().()5),证实了在特定人群屮含硼替佐米方案与MP方案相比能显著性延长O
7、S。63.巩固和维持治疗临床观察到2个重要现象：1)部分MM®者治疗后转为MGUS(意义不明的单克降内种球蛋白),但与取得CR患者相比,生存期相似。2)同未取得CR患者相比,不能维持CR的患者牛存期更短。因此寻找预测非持续CR(1年内复发)的指标，如MRD(微小残留病灶)的检测，进行巩固和维持治疗冇重要意义。PaivaB等对241例患者接受大剂虽化疗(HDT)及自体干细胞移植后100天取得CR的患者采用FISH检测高危细胞遗传异常、多参数流式细胞术检测MRDo结果表明12%患者未能取得持续CR,高危细胞遗传界常、
8、MRD是非持续CR的独立预测因子。7CavoM等在初诊的多发性骨髓瘤患者中，评估了口体干细胞移植示接受硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(VTD)巩固治疗与沙利度胺、地塞米松(TD)巩固治疗的疗效。结果示CR/nCR率在VTD组、丁。组各白为73」％、60.9%(P=0.020)；中位随访30.4m,3年PFS亦有显著性差别(60%vs.48%,P=0.043),但OS无统计学
