初研克隆在癌症治疗中的运用

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1、初研克隆在癌症治疗中的运用1肿瘤细胞中c-FLIP的过表达在一系列癌症，如结肠癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌中表达较高。在大多数情况下，c-FLIPL在恶性肿瘤中表达增加；另有研究表明c-FLIPS表达也上调,如在胃癌SNU-216细胞和胰腺癌中c-FLIPS表达上调。c-FLIP的过表达可增加拮抗Fas、TRAIL介导的细胞凋亡。研究证实，在某些组织中c-FLIP的高表达水平还与肿瘤的迁徙有关。在结肠癌、宫颈癌、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌中，c-FLIP的表达水平升高与不良预后有关。c-FLIP异构体在肿瘤细胞中过表达，其表达水平不仅与死亡受体靶向的治疗有

2、关，还与传统治疗有关，因为c-FLIP抑制抗癌药物诱导的细胞凋亡。2C-FLIP的作用在外部凋亡通路中，c-FLIP募集到DISc中可以抑制caspase-8前体的二聚化和活性，从而抑制凋亡事件的发生。c-FLIPL与caspase-8前体可以形成一个异源二聚体，c-FLIPL与caspase-8前体的异源二聚化，可以诱导caspase-8的活性。复合体中caspase-8的有限激活可以产生p43-c-FLIP和p41/p43-caspase-8亚单元，然而由于c-FLIPL缺乏蛋白酶水解活性，进一步的切割不能发生，切割的产物继续与DISc结合，阻止凋亡信号的进一步转导。尽管如此，

3、活化的caspase-8能够接近部分底物，如RIP。RIP在细胞膜上不同的切割，可以导致由Fas配体激活c-FLIPL和c-FLIPS对下游信号通路中c-Fos或者NF-kB的不同调节。3C-FLIP的转录表达调节越来越多的转录调节因子被发现结合在c-FLIP的启动子上，转录调节因子对c-FLIP异构体的不同调节，可能是以一种细胞依赖的方式，在特定刺激条件下决定细胞的命运。实验证明，调控c-FLIP的转录因子有NF-kB、p53、p63、FoXo3a、EGR1>AR、Spl>E2F1>c-myc>IRF5>c-Fos、NFATc2和hnRNPkoNF-kB、p53、p63、NFAT

4、、EGR1、hnRNPksAR和Spl诱导c-FLIP的表达；而c-myc、FoXo3a、c-Fos、IRF5和Sp3抑制c-FLIP的转录。许多信号通路通过激活这些转录因子来调控c-FLIP,其中涉及到TNF配体、生长因子、白介素、趋化因子、DNA损伤试剂或者非传统的化疗试剂。TNF-a和cD40配体可激活NF-kB,导致c-FLIP表达上调从而抑制Fas、TNFR1和TRAIL受体介导的细胞凋亡［。另外PI3k、Akt、mAPk信号通路的激活或者生长因了刺激，也可以诱导c-FLIP的转录水平上调。趋化因子IL-8在前列腺病细胞系中，通过激活NF-kB和雄性激素依赖的转录方式而增

5、加c-FLIPS和c-FLIPL的mRNA水平。干扰素介导的的激活与PmA或者TRAIL诱导的c-Fos的激活可抑制c-FLIP的表达。c-FLIP异构体的调节机制现在还不完全清楚，可能依赖于转录因子或者激活的信号通路，还可能依赖于特定的细胞系。在肺癌中，E2F1可抑制c-FLIPS而不是c-FLIPL的表达;在活性T-细胞屮c-FLIPS的表达上调特别依赖于NFATc2;cD40介导的c-FLIPR的表达上调可抑制Fas诱导的细胞凋亡。尽管c-FLIPL和c-FLIPS都受NF-kB调节，但在红白血病细胞系TF-1'I1,c-FLIPR的表达是以不依赖于NF-kB的方式被TNF激

6、活所诱导。在Hacat细胞系中用RNAi筛选p63靶标发现，同一种转录因子对不同c-FLIP异构体的调节可能不同。p63可能专门诱导c-FLIPR的表达，而抑制c-FLIPR并不影响c-FLIPL表达水平。因此，有必要在不同细胞小研究c-FLIP异构体的表达调控机制。e/NF-kB信号通路对c-FLIP的调节NF-kB是真核细胞的转录因子，儿乎存在于所有的细胞中。在有害刺激等作用下，Pkce活化并激活NF-kB转位到细胞核，与多种细胞因子、应激相关等基因启动子和增强子上的kB序列特界结合，促进细胞因了的过表达和细胞在应激条件下的存活和生长。研究发现，Pkce的活化可以增强c-FLI

7、PmRNA的转录，诱导c-FLIP表达上调;而NF-kB活性的抑制则能抑制Pkce诱导的c-FLIP的表达上调。人T细胞白血病I型病毒癌蛋白tax可以通过激活NF-kB诱导c-FLIP的表达，抑制Fas介导的细胞凋。NF-kB抑制剂DHmEQ可抑制cLL细胞内NF-kB的活性诱导细胞凋亡，并伴随NF-kB依赖的抗凋亡基因，如c-IAP、Bfl-1.Bcl-xL和c-FLIP等基因的表达下调。由此可见在上调c-FLIP表达的过程中，Pkce/NF-kB信号通路以及NF-