【癌症】癌症的单克隆治疗

《【癌症】癌症的单克隆治疗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、【癌症】癌症的单克隆治疗引言单-克隆抗体是人类许多恶性疾病的有效治疗手段，也是近20年来被批准用于癌症治疗的最大类别的新药（附表）。在抗CD20单抗中，经有一种未偶联抗体和两种放射免疫偶联抗体展现!l1重要的抗肿瘤活性[1-4]，町提高惰性侵袭性B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤的存活⑸率。抗CD33单抗-与刺孑包痔素偶联，经证实可用丁•难治性急性髓系白血病免疫毒素对毛细胞白血病亦显示出抗肿瘤活性对提高无复发存活期肠癌的存活率细胞白血病[15-16][11][10][6]，而抗CD22[7-9]o一种抗HER2/neu未偶联抗体作为表9达HER2/neu乳腺癌的辅助治

2、疗手段，也广泛应用于乳腺癌的单独治疗或联合化疗o抗B细胞独特型[12]o一种抗血管内皮生长因了的未偶联抗体可提高转移性结肠直与CD22[13]的未偶联抗体、以及抗CD20抗体可广泛应用于淋巴瘤的治疗。抗CD52补体固定抗体经证实可用于化疗抵抗的慢性淋巴[14]。抗表皮生长因子受体胞外区抗体对应用于晚期结肠直肠癌的治疗[17-18]o另外，抗体通过阻断T细胞上CTLA-4协同受体，增强宿主对自身肿瘤抗原的O免疫应答，在临床前期及临床治疗中显示出良好的应用前景人们提出了多种机制，以解释肿瘤抗原特升性未偶联单克隆抗体的抗肿瘤活性。然而在过去几年，抗体对恶性表型关键

3、信号途径的影响引起了广泛的关注。因此，抗体通过调节肿瘤抗原特异性免疫应答来提高抗肿瘤效应的能力没有得到足够的重视。该研究探讨了利用单克隆抗体进行免疫治疗的可能性。在可能存在的多种免疫调节机制（如补体激活或抑制性协同刺激干扰）中，本文重点关注3类机制：诱导肿瘤细胞的细胞毒性；锚定树突状细胞（DC）上的Fc受体、促进抗原提呈并诱导适应性免疫应答；触发独特型网络并诱导肿瘤抗原特异性免疫应答。抗体依赖性细胞毒性抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，具Fc结构域再与免疫效应细胞表面的Fc受体结合，可诱发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应同的细胞群特征性表达其特定的Fcy受体白

4、的募集及免疫效应细胞的活化[21][20]。LI前经知有多个Fcy受体家族，不。抗体与活化Fey受体结合可促进连接蛋[22]o尽管许多肿瘤抗原特异性抗体在体外可介导通过ADCC,但其机制与临床效果之间是否存冇关联却难以证实。Ravetch及其同事调查肿瘤抗原特异性单-克隆抗体如何较好的控制野生型及FcYII或FcYIII敲除小鼠体内人肿瘤移植物的生长，借以评佔Fc结构域与Fcy受体相互作用的重要性。与野生型小鼠相比，Fcy受体敲除小鼠的抗肿瘤活性较低，若仅敲除抑制性Fey受体异构体，则其抗肿瘤活性不变。Ravetch同事的研究结果证实，Fc结构域一与FcY受

5、体的和互作用是小鼠抗肿瘤活性的理论基础，这种相互作用对于某些抗体的临床抗肿瘤活性对能十分重要现象[23]o譬如利妥昔单抗对高应答性FcY受体多态性的淋巴瘤患者有效率增加的[24-25]o而R,上述研究表明，抗体Fc结构域与Fcy受体的相互作用也可以用來解释利妥昔单抗的具他某些临床价值，如ADCC的临床相关性。U前，介导抗体与激活性或抑制性Fcy受体相互作川的效应细胞群仍不明确，有可能包括单核吞噬细胞、自然杀伤细胞等。研究表明，改变Fc结构域的结构可影响抗体的淸除率以及Fc结构域与Fex受体之间的相互作用[26-28]o通过改善人Fex受体相互作用、有效促进A

6、DCC,制药业在研制单克降抗体方而经经付出了重人努力。ADCC可能是肿瘤抗原特异性抗体的独立抗肿瘤机制，但仍缺乏基于抗体免疫治疗有效性的相关证据。研究发现，一种可诱导细胞毒性的双特异性抗体可刺激体内HER2/neu特异性抗体的产生[29]。因Jit,ADCC可直接诱导肿瘤发生不同程度的破坏，从而促进抗原提昱、并诱导交叉致敏性肿瘤抗原特升性T细胞反应（图1）。肿瘤细胞在宿主初始保护性免疫屮并不起作川，在体外实验屮，肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞应答的产生有赖于DC対肿瘤抗原的摄取以及随后提呈给CD4辅助T细胞与CD8杀伤性T细胞。在经典途径中，来源于胞内蛋白

7、的抗原被加工处理并提呈至MHC1类分了，从而激活CD8杀伤性T细胞。然而，某些抗原提呈细胞（如DC）能从肿瘤细胞中加工处理抗原，并将MHCI类分子上的抗原肽提呈给CD8杀伤性T细胞一一即交叉捉呈[30]++++。对于介导ADCC的未他联抗体來说，交叉提呈模式可能有重要的意义。首先，该模式预测，体外诱导ADCC将引发肿瘤抗原特异性T细胞应答及宿主获得性抗体应答。这些应答被认为是抗体效应在细胞毒性以及生物标记功能上的反映。其次，诱导的免疫应答对能是未偶联抗体产生临床效果的基础或动因。抗体治疗具有疫苗样特性，可通过促进抗原提呈、提高抗体产量以及促进肿瘤抗原特界性T

8、淋巴细胞增殖，來放大或偏性选择适应性免疫应答。被放大