基因检测在肥厚型心肌病诊断、治疗及预后评估的应用进展

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1、1136中国循环杂志2016年11月第31卷第11期（总第221期）ChineseCirculationJournal，November，2016，Vol.31No.11（SerialNo.221）综述基因检测在肥厚型心肌病诊断、治疗及预后评估的应用进展翟姗姗综述，樊朝美审校摘要肥厚型心肌病（HCM）是由编码心肌肌小节蛋白的基因突变所导致的最常见的遗传性心脏病，其主要特点为无继发原因的左心室肥厚，发病率大约1/500，亦是青少年和运动员心原性猝死（SCD）的最常见原因。随着二代测序技术在HCM疾病相关

2、领域的广泛应用，基因检测在疾病早期诊断、治疗及预后方面的作用日益显著，本文分别从基因检测技术的进展及该进展在诊断与鉴别诊断、探讨异质性机制、开展新型药物、评估不同预后及优生优育等各方面进行阐述。关键词综述；心肌病，肥厚型；基因肥厚型心肌病（HCM）是指并非完全因心脏负荷异常引起题，如肌联蛋白这一基因突变的HCM致病性较难分辨确认，[1][3]的，以室壁厚度增加为表现的遗传性心肌病，亦是青少年因为约有3%的正常人可能携带该基因突变。及运动员心原性猝死（SCD）的主要原因，尽早诊断、治疗尤综上所述，鉴于N

3、GS测序步骤及结果的复杂性，建议心为重要。基因检测有助于HCM的早期诊断，但一代测序技脏病学家、基因遗传学家及基因咨询学家等多学科共同合作[3]术的低检出率及高成本限制了其在临床中的应用，近年来二分析、解释测序结果并向患者及其家属提供适当建议。代测序技术（NGS）的广泛应用弥补了一代测序技术的不足。2基因检测在HCM诊断与鉴别诊断中的作用本文就基因检测在HCM诊断、治疗及预后评估的应用进展HCM基因检测最初仅限于实验室研究，现在主要用于[4]做一综述。HCM的诊断与鉴别诊断。随着NGS在HCM中的广泛

4、应用，[5]1基因检测技术的进展不仅能够检出罕见的肌节蛋白突变及非肌节蛋白突变，还传统的化学降解法、双脱氧链终止法以及在它们的基础能够发现大片段DNA的拷贝数变异（CNV）、倒位（inversion）上发展来的各种DNA测序技术统称为第一代DNA测序技术，和平衡易位（balancedtranslocation）等结构变异（SV），以及表因其成本高、速度慢以及序列少等缺点，已不能满足深度测观遗传学中DNA甲基化水平和组蛋白修饰因子的改变，探序和重复测序等大规模基因组测序的需求。所以，以高通量讨这些结果的

5、临床意义将有助于解释HCM的异质性及预后。为特点的NGS应运而生，不再需要大肠杆菌进行体内扩增，NGS还可检出非HCM致病突变如桥粒蛋白突变、离子通道而是直接通过聚合酶或者连接酶进行体外合成测序，可快速蛋白突变，另外NGS亦可检出拟表型基因突变。如，Fabry并低成本地获得大规模DNA序列信息。NGS主要分为三类：病的α半乳糖苷酶基因（GLA）突变，这有助于HCM的鉴别（1）靶向基因测序（Target-NGS）是对特定疾病的所有已知致诊断。病基因进行测序，主要用于诊断；（2）全外显子测序（WES）是3

6、基因检测有助于解释HCM的异质性对基因所有编码区进行测序，多在Target-NGS无法测得突变HCM异质性突出是临床面临的重大挑战。HCM患者可时，用于明确可疑遗传性疾病的致病突变；（3）全基因组测序无症状，也可早期发生SCD，有研究表明这种异质性可能受（WGS）是指对全基因组30亿bpDNA测序，包括编码区及非以下因素的影响：（1）致病基因不同；（2）致病突变所累及氨基[2]编码区，主要是用来明确新发致病基因与疾病的关系。酸位置不同；（3）修饰因子的影响。值得注意的是，NGS亦存在以下不足：（1）高

7、通量的实现HCM的致病基因突变可能与心室形态结构相关：早期研以牺牲序列片段为代价，NGS测序长度为400bp，小于一代究提示HCM的室间隔呈反向曲线形者较乙状形者的突变阳[6]测序的1000bp，NGS序列长度的减少使得基因组或转录组性率更高（79%vs8%）。Bos等发现其原因在于反向曲线形的后续拼接较一代测序差，致其错误率偏高，故目前NGS测肥厚的HCM患者多为肌节蛋白基因突变所致，乙状形肥厚序后的结果仍需应用一代测序如Sanger法验证；（2）NGS采的HCM患者多为Z盘基因突变所致，而最初应用

8、一代测序用体外扩增的办法，样品处理须经过多重步骤，步骤的增加的基因仅包括肌节蛋白基因并无Z盘基因，所以出现反向曲[7]引入各种误差，可能导致假阳性率较高；（3）NGS所得的海线形者突变阳性率高这一结论。Lopes等发现细胞膜锚蛋量数据是科研工作者面对的更大的挑战，如何充分挖掘隐藏白基因（ANK2）突变的HCM患者，其最大室间隔厚度较其他在原始数据中的生物学意义并解释相应生物学现象是一大难基因型明显增加。最近的HCM基因型与心脏磁共振成像对基金项目：“重大