潘晓龙-本科毕业综述

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1、硝酸酯类药物耐药性问题分析（潘晓龙1003410543制药工程系制药工程专业）摘要：硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，产生耐药的原因有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。作为治疗心绞痛、急性心肌梗死等疾病非常有用的药物，耐药性的产生给硝酸酯类药物的使用带来了很多不便，也限制了硝酸酯类药物的用途。解决耐药性无疑是使硝酸酯类药物更好的用于治疗疾病的重中之重。本文对近年来此类药物耐药的可能机制和防治策略进行综述，以指导临床用药。关键词：硝酸酯类药物；临床作用；耐药机制；防治对策1前言硝酸酯类药作为急性冠状动脉综合征（ACS

2、）治疗小最常用的缓解心绞痛一类药物，安全有效性已经得到广泛临床验证，冃前几乎是临床医生每天使川的药物，其中近年來大剂量硝酸界山梨酯在ACS屮的应川为ACS治疗提供更可靠的手段。有机硝酸酯是心血管领域屮应川较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24〜72h或频繁给药容易产牛:耐药，近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压患者（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸卄汕（TNG）、硝酸异山梨醇酯（IS2DN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道，从而限制该药物的临

3、床应用，其发牛•耐药的机制引起人们的重视⑴。2硝酸酯类药物耐药性问题分析2.1临床常用硝酸酯类药物的剂型及应用临床常用硝酸酯类药物的剂型有以下几类：（1）速效类:硝酸LT油、硝酸II油口腔喷雾剂、消心痛口腔喷雾剂等。硝酸廿油舌下含通常1〜2分起效,4〜5分达峰浓度,30分后作川消失。与硝酸廿油相比，喷雾剂型起效更快，一般30秒起效，3〜4分达峰浓度，作用亦可持续30分。喷雾剂型除起效快的优点外，调节使用的剂量更方便，同时更适合有口腔T燥的患者。消心痛亦可口含使用，1〜2分起效,6分达峰浓度，作用持续1〜2小时。（2）中效类:消心痛和5■单硝酸山梨醇酯为中效和中怏效

4、制剂，消心痛生物利用度较低（30%〜40%）,口服后30分起效，作用可持续4〜6小时，由于该药生物利用度较低故小剂量（每次＜10mg）使用相当于安慰剂，有效使用剂量为10〜40mg/次，最佳使用剂量为每次15〜30mgo5•单硝酸山梨醇酯主物利用度为100%,口服后60分起效，作卅可持6〜8小时，使用剂量为每次20〜40陀。（3）长效类:硝酸甘汕软膏,硝酸甘汕皮肤喷雾剂，硝酸甘汕贴片以及5■单硝酸山梨醇酯缓释制剂等⑵。应用选择频发的不稳定性心绞痛，快速起效制剂疗效优于长效制剂，仅作为心绞痛发作时缓解症状使用，也可在运动丽数分钟使用，以减少或避免心绞痛发作。ISMN

5、用于减低心绞痛发作的频率和程度，并町增加运动耐量，所以适宜于慢性稳定性心绞痛的长期治疗。给药时间选择硝酸酯类药物正确的给药时间往往被忽视而彫响疗效。选择给药时间的原则是要使硝酸酯的峰作用时间段覆盖心绞痛发作时间。劳力型心绞痛应集中在口天用药，如消心痛3次/H,5-ISMN2次/H,不宜每隔8小吋1次或每隔12小吋1次给药。清晨起床后心绞痛在起床前先含服消心痛10mg,5分钟后再起床活动。心率加快者可配合服用卩受体阻滞剂仮间发作心绞痛可在晚间睡前服长效制剂。口天、夜间、清忌均心绞痛选择ISDN每隔6小时1次（6：00、12：00、18：00、24：00）时间点给药。

6、初始10mg,疗效不满意者可加人剂量，一般不产生明显耐药。不宜采用每隔4小时1次用法，也不宜长期采用长短效联合使用，易产生耐药•性⑶。2.2硝酸酯类药物作用机制细胞机制：有机硝酸酯的基本药理作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞(VSMCs)内于浆膜部位或经细胞外途径一•系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮(NO)。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟昔酸环化酶(sGC)的血红素上活性位点的F/+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟昔(GTP)生成环磷酸鸟#(cGMP)使细胞内cGMP

7、增加，后者加速Ca?+从细胞内释放，抑制Ca?+内流，加速肌浆网对细胞内Ca?+的摄取，导致VSMCs胞浆内C/减少，血管平滑肌松弛【铁临床作用：(1)对于临床确定的稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、泄状动脉痉挛，硝酸酯类可缓解和终止心绞痛发作，亦可预防其发作。(2)通过扩张血管，降低心脏前后负荷，可用于充血性心力衰竭。(3)控制血压：急诊高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压⑸。2.3硝酸酯类药物耐药性的产生原因耐药性系指一种药物在长期治疗期间具疗效降低或丧失。许多研究表明，使川各种剂型的硝酸酯类药物皆可发牛部分或完全性的硝酸酯类的耐药。早在1946年Swartz曾

8、对军火厂工