《降脂治疗新趋势——从强化降脂走向全面调脂》

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降脂治疗新趋势——从强化降脂走向全面调脂王显北京军区总医院心内科 §降低LDL-C是调脂治疗的首要目标降低LDL-C治疗显著降低了不同水平的总胆固醇水平显著降低了心血管危险人群的冠心病发病率和死亡率§降低LDL-C不是调脂治疗的唯一目标降低LDL-C仅使非致死性MI和死亡减少30%使用他汀的患者仍可再发冠脉事件§全面调脂策略降低LDL-C、TG、LP(a)+升高HDL-C §调脂治疗首要目标强化降脂降低LDL-C他汀革命 StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)Investigators§4731例无冠心病史的缺血性脑卒中或TIA的患者§首项通过降脂治疗对此类患者进行二级预防的前瞻性随机双盲试验§结果:卒中后早期给予阿托伐他汀(80mg/d)可使患者5年内发生二次卒中的危险降低16%NEnglJMed2006,355(6):549(2006十大医学进展） VulnerablePlaque“ActiveVolcano”ThromboticeffectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano”HemodynamiceffectStableAngina2ClinicalPresentationsofCoronaryDisease ProgressionofCoronaryAtheroma MostAMIoccurswithmildlystenoticplaquesFactorFiction? SystemicBiomarkersforPlaqueInflammation 他汀*LDL-C下降乳糜微粒和VLDL残余,IDL,LDL-C的下降恢复内皮功能维护平滑肌细胞抗炎作用减少血栓形成内腔脂质核心巨噬细胞平滑肌细胞ACS患者他汀治疗获益的原理*关于以上4项作用和作用机理，他汀之间有显著的差异。 血脂管理的进程AdaptedfromExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001;285:2486-2497;ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA1993;269:3015-3023;NCEPExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsArchInternMed1988;148:36-69.只关注LDL-C的下降强烈支持树脂和烟酸他汀和菲诺贝特不作为一线用药NCEPATPI1988危险评估指导治疗冠心病的LDL-C治疗目标(2.6mmol/L)在高脂血症的治疗上,他汀为“主要药物,”菲诺贝特为联合治疗NCEPATPII1993降LDL-C作为高危患者的起始治疗冠心病等危症LDL-C降到2.6mmol/L降LDL-CandTG作为治疗目标NCEPATPIII2001低-中等剂量的单种药物治疗高剂量他汀,考虑联合治疗中-高剂量的他汀 Target100mg/dLNCEPATPIII:LDL-CGoals(2004Updates)LDL-Clevel*Therapeuticoptioninveryhigh-riskpatientsandinpatientswithhighTG,non-HDL-C<100mg/dL;**Therapeuticoption;70mg/dL=1.8mmol/L;100mg/dL=2.6mmol/L;130mg/dL=3.4mmol/L;160mg/dL=4.1mmol/Loroptional70mg/dL*10070130160190HighRiskCHDorCHDriskequivalents(10-yrrisk>20%)ModeratelyHighRisk2riskfactors(10-yrrisk10-20%)ModerateRiskLowerRisk2riskfactors(10-yrrisk<10%)<2riskfactorsTarget130mg/dLoroptional100mg/dL**Target130mg/dLTarget160mg/dLGrundySMetal.Circulation2004;110:227-239 强化降脂逆转动脉粥样硬化REVERSAL评价与普伐他汀(40mg/d)比较,强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)可否阻止或逆转冠状动脉斑块用IVUS定量评估整个冠状动脉斑块总体积(TPV)在干预前后的18个月的变化百分率 REVERSALNissenSE.JAMA.2004;291:1071-1080 REVERSALNissenSE.JAMA.2004;291:1071-1080与普伐他汀40mg组的斑块进展相比，立普妥80mg组的斑块进展显著减慢。但与基线相比，斑块进展无显著差异。 舒降之治疗逆转冠状动脉粥样硬化-IVUS研究用IVUS观察基线,3个月低脂饮食后,舒降之40mg进行再12个月治疗后舒降之40mg，增加到80mg(如果1或3个月的40mg治疗不能使TC<5.0mmol/dl、LDL-C<3.0mmol/dl)“斑块+中膜”体积显著下降6.3%舒降之40mg，LDL-C的降幅46.3%RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270 脂谱变化RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270舒降之40mg,LDL-C在15个月后降幅:46.3% 舒降之®降脂治疗促使动脉粥样斑块逆转(高分辨率,非侵入性MRI的2年随访)研究21位无症状,未治疗的血脂异常患者,通过超声或MRI确认的动脉粥样斑块(44个主动脉斑块,32个颈动脉斑块),LDL-C>130mg/dl,胸动脉斑块≥4.0mm,颈动脉斑块≥2.0mmMRI观察舒降之40mg在基线和每6个月时患者的斑块变化,共2年与基线相比18个月24个月主动脉损伤血管壁面积-13%-16%最大血管厚度-12%-16%颈动脉损伤血管壁面积-16%-18%最大血管厚度-15%-19%主动脉内腔面积+5%+6%颈动脉内腔面积+4%+5%LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesions.(TwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging),RobertoCorti,MD.Circulation.2002;106:2884-2887)P<0.001 舒降之®降脂治疗促使动脉粥样斑块逆转(高分辨率,非侵入性MRI的2年随访)研究Circulation2002;106:2884-2887n=21血浆脂质水平(mg/dl)时间（周）血浆脂质水平时间变化折线图TCLDL-CHDL-C 153例家族性高胆固醇血症的患者接受舒降之80mg治疗2年，观察颈动脉与股动脉IMT(内膜-中膜厚度)的变化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后续研究：大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究 ASAP的后续研究：大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001 舒降之治疗的重要性因为AMI而实施过PCI的缺血性心衰患者202名因AMI(左室射血分数<40%)而实施过PCI的缺血性心衰患者舒降之40mg(I组)vs非辛伐他汀(II组)随访1年心血管死亡下降25%P=0.048冠状动脉再狭窄率下降60%P=0.033再次PCI手术降低60%P=0.033显著改善左室射血分数PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622 舒降之20-40mg显著降低再次血运重建达37显著降低冠脉死亡率42％4SScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Randomisedtrialofcholesterolloweringin4444patientswithcoronaryheartdisease:TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet1994:344;1383-1389. HPS舒降之40mg可以显著降低所有血管再通术达24%,显著降低冠脉死亡率达18%HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.MRC/BHFHeartProtectionStudyofcholesterolloweringwithsimvastatinin20,536highriskindividuals:Arandomizedplacebo-controlledtrial.Lancet2002;360:7-22. 舒降之促进冠脉支架术患者的斑块逆转－IVUS随机研究比较辛伐他汀20mg组与未治疗组入选71名18-75岁，冠脉造影确定主冠状动脉狭窄率>50%和择期进行血管再通术的患者随访12个月12个月后,舒降之组支架外周斑块显著逆转，非支架处中间斑块显著逆转，主要危险事件显著减少Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 舒降之促进冠脉支架术患者的斑块逆转－IVUS随机研究MLA:最小支架处内腔面积;IHV:内皮增生体积;IH:内皮增生;PSPV:支架外周斑块体积;PSP:支架外周斑块;NSPV:非支架处斑块体积;NSP:非支架处斑块Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 舒降之促进冠脉支架术患者的斑块逆转－IVUS随机研究由舒降之治疗导致的斑块逆转不能仅仅通过降脂作用来解释，事实上本项研究的入选患者血脂水平趋于正常,通过治疗,他们的总胆固醇和LDL-C没有极大幅度的降低,生物多样性的作用是与辛伐他汀分子的特异性有关舒降之除了降脂作用,还有很多生物多样性如保护内皮功能、抗炎作用、抑制平滑肌细胞增生等其它研究证明药物支架对于术前已经存在于支架外周的动脉粥样斑块没有明显作用Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 §全面调脂策略降低LDL-C、TG、LP(a)+升高HDL-CSimvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展黏附分子单核细胞内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞细胞因子泡沫细胞HDL促进胆固醇逆向转运被修饰的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表达 全面调脂§TG、HDL-C、Lp(a)是心血管疾病重要危险因素§HDL-C每增加1mg/dl，心血管事件降低2%~3%，烟酸和贝特类药物均可增加HDL-C，烟酸更显著§部分他汀虽然轻度增高HDL-C，但大剂量他汀并不能使HDL-C进一步增加§早期烟酸作为降脂药副作用大，随着烟酸剂型改进和烟酸衍生物的出现，因具有增加HDL-C和降低TG的作用而日益受到重视Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 舒降之®40mg:全面强效针对各主要血脂参数在心脏保护研究中的4-6周的随机分组前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降达48%或更多1.心脏保护研究小组,柳叶刀2002;360:7-222.数据资料　默沙东公司提供3.美国心脏病学杂志1999;83:1476-14774.美国心脏病学杂志1998;82:311-316LDL-C下降达-48%*1HDL-C上升达+13%2,3TG下降达-32%4 等效剂量n=99+8%+4%当代治疗研究2001;62(5):408-415舒降之®升高HDL-C优于阿托伐他汀研究设计**常用剂量研究:一个为期2-6个月研究,评估舒降之及阿托伐他汀对于采取严格低脂饮食治疗但甘油三酯仍未得以良好控制的高胆固醇血症患者(没有服用降脂药物,总胆固醇>250mg/dL)的降甘油三酯作用.患者被随机分配舒降之20mg/天(n=100)或阿托伐他汀10mg/天(n=99)治疗6个月.在基线2个月及6个月时,分别检测血甘油三酯,总胆固醇,LDL-C及HDL-C.1050n=100舒降之®20mg阿托伐他汀10mg 全面调脂§烟酸降低TC15%~30%、LDL-C5%~25%、TG20%~50%、LP(a)20%~30%，升高HDL-C15%~35%§目前是唯一降低LP(a)的调脂药物§改变HDL-C亚组分：提高HDL-C2/HDL-C3比例，增加APOA1/APOAII，增加HDL体积，减小HDL密度Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 全面调脂三类调脂药对血脂的影响HDL-C（-）TG（-）HDL-C（+）LP(a)（-）烟酸类5%~25%20%~50%15%~35%20%~30%他汀类18%~55%7%~30%5%~15%贝特类5%~20%20%~50%10%~20%Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 全面调脂依折麦布（1000mg)+辛伐他汀（10mg)LDL-C下降44%——相当于辛伐他汀（80mg)依折麦布（1000mg)+阿托伐他汀（10mg)LDL-C下降50%——相当于阿托伐他汀（80mg)Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 全面调脂§他汀与烟酸类合用，获得协同或增强的调脂效果§他汀类药物相关不良事件荟萃分析（2006ClinicalTherapeutics)：他汀降低心血管事件的风险达26%（P<0.01），同时增加不良事件的风险达39%，若对高危患者采用强化降脂使LDL-C降至80mg以下，在增加他汀剂量的同时不良反应随之增多§烟酸与他汀联用可进一步降低LDL-C，且在降低TG、升高HDL-C方面强于他汀Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 全面调脂§目前缓释型烟酸（1000mg)和洛伐他汀（40mg）的复方降脂药已获FDA比准上市§近期研究复合制剂在全面改善血脂谱方面优于他汀，且联合用药的肝损害、肌病等发生率与单用他汀相似，其安全性、耐受性较好§他汀与烟酸合用发生肌病的危险低于他汀联用贝特Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6 感谢聆听！