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1、阿加曲班一临床应用进展北京大学人民医院心内科许俊堂凝血酶的产生凝血酶(thrombin)是一种糖基化的胰贺白酶样的线氨酸爱白酶，对赖氨酸或精氨酸具冇亲和特斤性。组织损伤(如动脉粥样硬化斑块破裂)释放的组织因Tdissuelactor,TF),与因子Vila结合形成复合物,激活因了X(Xa)。因子Xa与因子V结合，在血小板表面和Ca2+的参与下(Xa-V-Ca2+),作用于凝血輛原(prothrombin)释放出片段Fl+2形成凝血(Ila),Fl+2是凝血酶产生的标志物。凝血酶的结构可划分为三个功能区，即催化活性部位、底物识
2、别部位(亦称为anion-bindingexosite1)和纤维蛋白结合部位。催化活性部位是凝血酶活性部位，底物识别部位与特定的阴离子序列有高的亲和性，是与纤维蛋白原，血栓调节蛋白(thrombomodulin)和凝血酶受体等结合的部位［1］。体内的抗凝血酚(antithrombin,AT)通过与凝血稱丝氨酸活化屮心结合形成凝血酶■抗凝血酶复合物(TAT),使凝血酶火活，TAT也是凝血酶产生的标志物。凝血酶的作用凝血酶的作用可按其机制的不同人致分为受体依赖性和非受体依赖性。通过凝血瀑布反应形成的凝血酶裂解纤维蛋白原(fibr
3、inogen)释放出纤维黃白肽A和B,形成纤维蛋白单体。纤溶酚作用于纤维蛋白原不产生纤维蛋白肽A,因此纤维蛋白肽A是凝血酶活性或者纤维蛋白单体形成的特界标志物。纤维蛋白单体自动聚合变成纤维蛋白多聚体，这种多聚体仍是可溶性的。活化的因子XIII使纤维蛋白多聚体发生交联(cross-link),变成交联的纤维蛋白多聚体，形成稳定的纤维蛋白(fibrin)血栓。凝血酶形成后还激活因子V和VIII,对凝血瀑布反应起加速和正反馈作用(口放大作丿IJ),因子XIII也是由凝血酶活化的。以上各种作用不依赖于凝血酶受体［1］。凝血酶还是血管
4、活性物质，参与血管的收缩反应。在血栓形成的同时，凝血酶通过其纤维蛋白结合位点被网罗在纤维蛋白血栓中。被纤维蛋白结介的凝血酶仍具生理活性，在血栓溶解过程中会有大最的凝血酶被释放出來，是溶栓后高凝状态(hypercoagulablestate)＞血栓再形成(rethrombosis)及发生再闭塞(rcocclusion)的机制之一，也是溶栓后抗凝的依据之一。凝血酶在体内具冇多种生理活性。凝血酶诱导白细胞的趋化，促进炎症粘附分子&选择素(E-selectin).P■选择素(P-selectin)和细胞间粘附分子・1（ICAM-1）
5、的表达，从而参与炎症过程。凝血酶是重要的平滑肌细胞増殖剂，还可通过释放血小板源生长因了（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因了（b-FGF）和原癌基因cJos等的表达，进一步引起血管平滑肌细胞的増殖，参与动脉粥样®;化过程和血管成形术后的再狭窄。凝血酶还是病理情况下主要的血小板激动剂，通过与血小板表面的凝血酶受体作川，使血小板活化。以上反应都是由凝血酶受体介导的。间接凝血酶抑制剂：抗凝（血酶）药物（anticoagulant）通过抑制凝血酶的产生和（或）活性，抑制新的纤维蛋白血栓形成，同时减弱凝血酶活化的止反馈作川。抗凝药•物按
6、照作川机制分为间接凝血酶抑制剂，代农约物肝索、低分子肝索，和直接凝血酶抑制剂，代农跖物水蛙索及其衍生物和合成的低分子凝血酶活性部位抑制物阿加曲班（argatrobin）等。大于24个糖单位的肝素还可通过与肝素辅因子II结合，激活肝素辅因子II,直接发挥抗凝作用。另外，肝素还可通过中和内皮细胞表面电荷，促进血管释放TFPI、IPA起抗凝作用；肝索促进TFPI释放似不依赖于抗凝血酶。除抗凝外，肝索述有抗炎、抑制白细胞趋化等作用，抑制培养的平滑肌细胞增殖。体内天然存在的肝索是--种糖蛋白，以共价键形式与核心蛋白的丝氨酸残棊结合，屈
7、多糖类家族，分子量差异较人，由于去乙酰化、硫酸化和葡萄糖醛酸多聚化的不同，具冇明显的结构异质性。普通肝索的分子最大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合和通过网状内皮系统來清除，剂最反应曲线为非线性。普通肝素的生物利用度差（10-90%,与剂量相关），低剂量皮下注射无效。肝索的半衰期短（30〜150min）,常规治疗剂量下半衰期随剂量的增加而增加。肝素的抗凝效果无法预测，同一剂量的普通肝素在不同的个体或者同一个体的不同时刻在体内达到的抗栓水平都不-•样，必须严密监测（活化的部分凝血活酶时间，APTT）,以保证抗凝的效果和
8、安全性。由于分子量大，普通肝索干扰血小板功能，导致出血的风险增加。体内存在肝索的天然灭活剂血小板第4因了（PF4）,针对肝索和PF4的抗体是导致免疫性血小板减少（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）的主要机制。长期使用肝索口J以导致骨质疏松。单独肝索短期
