一种新型长循环靶向紫杉醇脂质体的制备、表征、药代动力学及急性毒性研究

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1、分类号：Ｒ９７９．１单位代码：１０１８３研究生学号：２０１５７７２０３７密级：公开吉林大学ｅ硕士学位论文学术学位（）一种新型长循环靶向紫杉醇脂质体的制备、表征、药代动力学及急性毒性研究Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆａｎｅｗＰａｃｌｉｔａｘｅｌｌｏａｄｅｄＳｔａｂｉｌｉｚｅｄａｎｄＴａｒｅｔｅｄＬｉｏｓｏｍｅｓｇｐ作者姓名：陈景霖专业：生物药学研究方向：生物药物制剂指导教师：裴瑾教授

2、培养单位：吉林大学药学院２０１８年５月一种新型长循环靶向紫杉醇脂质体的制备、表征、药代动力学及急性毒性研究Studyonthepreparation,characterization,pharmacokineticsandacutetoxicityofanewPaclitaxelloadedStabilizedandTargetedLiposomes作者姓名：陈景霖专业名称：生物药学指导教师：裴瑾教授学位类别：学术硕士答辩日期：2018531年月日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任

3、何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士（或硕士）学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者鮮：日期：年ｔ月飞日１摘要目的：本论文旨在根据腺癌细胞表面过表达的雌激素受体的特点，设计并

4、制备一种新型的长循环靶向紫杉醇脂质体制剂，将药物特异性的靶向于乳腺癌细胞，延长药物半衰期、提高药物的生物利用度，减少药物的毒副作用。并对改长循环靶向紫杉醇脂质体制剂的表征、药代动力学、急性毒性等进行研究。方法：（1）利用薄膜水化法制备紫杉醇普通脂质体（L-PTX）、紫杉醇长效靶向脂质体（ES-SSL-PTX）制剂，建立了紫杉醇的HPLC含量测定方法，对脂质体制剂的表征进行研究，利用马尔文Nano-ZS90型粒径分析仪脂质体平均粒径和Zeta电位，采用低速离心法分离脂质体制剂中游离的紫杉醇，以此测定脂质体包封率及载药量。（2）建立了紫杉醇小鼠生物样品HPLC分析方法。以ICR小鼠为

5、动物模型，进行了药代动力学实验，检测了紫杉醇注射液、紫杉醇普通脂质体、紫杉醇长循环靶向脂质体不同时间的血药浓度及在心肝脾肺肾等主要脏器的浓度，统计分析t1/2、AUC、MRT等药代动力学参数，并分析了48小时内三种紫杉醇制剂在小鼠体内组织分布情况。（3）以ICR小鼠为模型，进行了紫杉醇注射液、紫杉醇普通脂质体、紫杉醇长循环靶向脂质体三种制剂小鼠急性毒性实验。考察了三种药物对ICR小鼠的半数致死剂量LD50及最大耐受剂量MTD，记录小鼠给药后症状、体重变化情况、主要血液学参数以及不同性别小鼠给药后的差异，综合评价不同紫杉醇制剂的安全性。结果：（1）本研究采用薄膜水化法，成功制备了一

6、种含有雌酮靶向片段ES-PEG2000-DSPE及长效片段DSPE-mPEG2000具有雌激素受体靶向性的紫杉醇长效脂质体制剂，该制备方法简单易行，所制得脂质体粒径在120-140nm范围内，均一稳定，带有一定的负电荷，包封率为86%左右，载药量在6.0%-7.4%之间，包封率与载药量较高，4℃条件下储存48小时释放率小于10%，有临床应用的潜力。（2）药代动力学实验显示，PTX、L-PTX及ES-SSL-PTX组消除半衰期分别为1.79、2.26、20.98小时。紫杉醇长效靶向脂质体的消除半衰期分别是游离紫杉醇和紫杉醇普通脂质体的11.1倍和9.3倍，消除半衰期显著延长。紫杉醇

7、长效靶向脂质体的AUC0-∞为107.69mg/L*h，分别是游离紫杉醇和紫杉醇普通脂质体的5.2倍和3.8倍，表明长效靶向脂质体组生物利用度显著提高。此外，I紫杉醇长效靶向脂质体清除速率CL显著降低，平均驻留时间MRT显著延长。（3）杉醇长效靶向脂质体对ICR小鼠的LD50值为166.39mg/kg，是紫杉醇注射液的4.6倍，与紫杉醇普通脂质体相比也有显著增高；ICR小鼠对紫杉醇的最大耐受计量，紫杉醇注射液是20mg/kg，而紫杉醇普通脂质体及长循环靶向脂质体提高至80mg/k