丁酸氯维地平合成工艺研究及中试工艺探索

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1、分类号：Ｏ６９单位代码：１０１８３研究生学号：２０１５３３Ｅ０１９密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）丁酸氯维地平合成工艺研究及中试工艺探索ＳｔｕｄｙｏｎＳｎｔｈｅｓｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏａｎｄＰｉｌｏｔＰｒｏｃｅｓｓｏｆｙｇｙＣｌｅｖｉｄｉｉｎｅＢｕｔｒａｔｅｐｙ作者姓名：陶宗树类别：工程硕士研究方向）：化学工程（指导教师：盛野教授培养单位：吉林大学化学学院２０１８年１１月丁酸氯维地平合成工艺研究及中试工艺探索StudyonSynth

2、esisTechnologyandPilotProcessofClevidipineButyrate作者姓名：陶宗树领域（方向）：化学工程指导教师：盛野教授学位类别：工程硕士答辩日期：2018年12月1日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则应承担侵权的法律责，任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所

3、呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果＾除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出童要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。）？学位论文作者签名？７雜杉曰期：义戌年＂月ｊ曰中文摘要丁酸氯维地平因其对血管扩张具有高选择性，且可减少动脉血管平滑肌细胞外钙离子内流，因此能够帮助动脉血管扩张，实现动脉血压降低。它是第三代新型短效二氢吡啶类钙拮抗剂，能

4、有效运用在治疗急进性高血压、心脏病手术、经皮冠状动脉介入治疗手术等方面的术后血压控制和住院病患者血压控制等方面，对于口服无效或不宜口服的高血压患者具有广泛的适用性，且具有起效快、副作用小、半衰期短和控制血压精确等优点，所以具有广阔的应用前景；同时随着世界各地整体经济的不断向前发展、生活条件的不断改善，人们的各种高血压病症发病率正在逐年升高，标志着未来高血压治疗药品市场需求量巨大。因此，研究一条具有步骤适中、工艺稳定、原料易得、中间体质量易于控制、低成本、收率高、品质高、可放大等优势的合成工艺线路将会有很好的应用

5、前景。基于此，本论文在分析国内外合成路线优缺点的基础上，从合成工艺、质量控制以及中试放大效果着手对丁酸氯维地平进行了研究，设计出一条适宜工业化生产的路线：3-氨基巴豆酸丙腈酯、2-（2,3-二氯-亚苄基）-乙酰乙酸甲酯为原料经关环、水解、缩合等步骤反应生成制得丁酸氯维地平粗品，用异丙醇和正庚烷对丁酸氯维地平粗品进行重结晶，得到丁酸氯维地平纯品，质量控制符合制剂对原料药的要求。通过红外吸收光谱（IR）法、核磁共振谱法和高分辨质谱（HR-MS）法对丁酸氯维地平产品进行结构验证，验证结果表明结构正确。本论文着重在小试

6、时对关环反应的投料比、溶剂蒸馏余量控制，水解反应体积质量比、中控时间、滤饼洗涤，缩合反应原料当量、用碱选择，重结晶溶剂比例、纯化分离温度、烘料温度，以及各步骤反应时间、溶剂选择、温度控制、物料比等反应条件通过条件对比试验进行了优化探索。对合成过程中各步骤发生的氧化、脱羧、水解等副反应产生的杂质均进行了来源分析和有效的控制及去除。通过对收率与纯度的比较分析，在最优的反应条件下制得丁酸氯维地平纯品。总收率50%左右，纯度99.92%。I按照小试实验所得工艺线路及参数，进行了连续三批中试工艺验证，总收率50%左右，纯

7、度99.2%，最大单杂约0.04%。结果表明，本论文研究的工艺路线参数可控、反应稳定、收率较高、可稳定放大，质量符合《丁酸氯维地平质量标准（草案）》的要求，产品结构验证符合标准结构。关键词抗高血压药，丁酸氯维地平，合成，小试，中试。IIAbstractBecauseofitshighselectivityforvasodilationandthereductionofextracellμLarcalciuminfluxinarterialvascμLarsmoothmuscle,clevidipinebutyr

8、atecanhelparterialvasodilationandreducearterialbloodpressure.Itisthethirdgenerationofnewshort-actingdihydropyridinecalciumantagonists,whichcanbeeffectivelyusedinthetreatmentofpostoperativebloodp