染色体微阵列分析技术在胎儿遗传病诊断中的应用

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1、万方数据44·综述·《中国产前诊断杂志(电子版)》2016年第8卷第3期染色体微阵列分析技术在胎儿遗传病诊断中的应用顾莹1黄欢2孙丽洲2(1．连云港市妇幼保健院生殖遗传科，江苏连云港222006；2。江苏省妇幼保健院产科，江苏南京210036)【摘要】染色体微阵列分析(chromosomalmicroarrayanalysis，CMA)技术是一种通过对染色体进行全基因组扫描，发现染色体组的数目和结构异常的检测技术。CMA以其高分辨率、高效率、高自动化操作等优点，不仅能有效检测传统核型分析技术所能检测的染色体数目异常及非平衡性结构异常，还能检测染色体组亚显微结构水平上不平衡重排引起的拷贝数变异(

2、copynumbervariation，CNV)，成为现代临床遗传学常规诊断工具，并被引入到产前胎儿遗传疾病检测中。本文将就产前胎儿遗传病、胎儿遗传病检测的技术回顾、CMA技术的发展及在胎儿遗传病检测中的应用、优势和面临的挑战等做一个详细的综述。【关键词】染色体微阵列分析；产前诊断；遗传病；遗传咨询【中图分类号】R714．53【文献标识码】A遗传病指人体遗传物质(包括细胞核DNA和核外线粒体DNA)发生变异或可遗传性修饰而导致的疾病，可由亲代遗传给子代，故称遗传病。在产前胎儿检测的遗传性疾病中主要包括染色体病、基因病、线粒体病等。目前已发现的人类染色体异常超过10000种[1]，主要包括数目异

3、常，如唐氏综合征21号染色体比正常多一条，女性先天卵巢发育不全缺少一条X染色体；部分染色体大片段结构变异，罗氏易位等；染色体亚显微结构的微缺失或重复，如17q21．31微缺失综合征和22q11．2微重复综合征。染色体病对胎儿的危害尤其巨大，除极少数三体和性染色体异常可以存活下来，大多数的染色体数目异常均以流产、死胎而告终，而染色体结构异常则是引起新生儿出生缺陷非常重要的原因，包括智力低下、发育迟缓、多器官畸形等心]，而目前尚无有效的治疗措施，因此需要及早准确检测和积极干预。目前产前胎儿遗传病的检测主要集中在染色体病的检测，本文将就最新的染色体病检测技术染色体微阵列技术(chromosomalm

4、icroarrayanalysis，CMA)在胎儿遗传病检测中的发展、应用及问题和前景进行doi：i0．13470，／j．cnki．cjpd．2016．03．011综述。1产前遗传病诊断技术发展的回顾及问题传统产前诊断技术采用染色体G显带核型分析技术(karyotyping)。该技术始于20世纪70年代，可有效检测出胎儿染色体的数目异常(如唐氏综合征)和结构异常(如平衡／不平衡易位和倒位)，近40年来一直被认为是诊断染色体病的“金标准”。G显带核型分析技术需要细胞培养，需要较长检测周期才能得到最终报告，为受检者及家人带来等待焦虑及很大困扰。染色体核型技术依赖于显微镜的分辨率和传统显带技术，约l

5、OMbp以上的重排可被发现，即使应用高分辨率的染色体显带技术也只能达到5Mb的分辨率。过低的分辨率无法对许多具有致病性的染色体亚显微结构变异包括染色体微缺失或微重复作出诊断。20世纪80年代后期，荧光原位杂交(fluorescentinsituhybridization，FISH)被引入产前诊断，该技术探针稳定性好、技术相对简单、诊断时间短、重复性好，检测结果清晰直观，不需培养细胞，能快速准确检测非整倍体异常。然而FISH技术也面临着信号重叠及操作者经验不足易导致误判，因探针有限只能对部分而非全部染色体万方数据《中国产前诊断杂志(电子版)》2016年第8卷第3期进行检测，只能检测已知致病基因或

6、可疑位点，不能区分正常和倒位、平衡易位携带者的胚胎口“]，无法很好地满足产前诊断的需要。荧光定量PCR(quantitativefluorescentpolymerasechainreac—tion，QF—PCR)与多重连接探针扩增(multiplexmultiplexligation—dependentprobeamplification，MLPA)技术也能快速准确分析小的染色体异常片段，如胎儿先心病时22q11．2微缺失的检测，17p11．2区域的微重复和复制∞“]。以上技术均针对特定的区域，在一定程度上解决了部分问题，但因无法进行全基因组基因检测，应用上受到很大限制。因此发展更新的能够对

7、各个层次的染色体疾病都能高分辨率、高通量、高自动化、快速高效率而低费用的检测技术已成为时代的需求。2CMA技术及优势随着分子技术的发展，一种全新的关于染色体变异检测技术一染色体微阵列分析(chromosomalmicroarrayanalysis，CMA)技术，又称为“分子核型”(molecularkaryotyping)分析技术应运而生。基于微阵列的比较基因组杂交(arraybasedcompa