头孢菌素类抗生素的发现与发展_孙样

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1、.154.WorldNotesonAntibiotics,2014,Vol.35,No.4头孢菌素类抗生素的发现与发展孙样，王宇驰，张春然，唐克慧*（四川抗菌素工业研究所，成都610052）摘要：头孢菌素类抗生素在临床上应用广泛，目前全球对其研究的热度依然不减。本文通过查阅和节选有关头孢菌素类抗生素方面的大量文献，简述了其历史、基本结构、作用机制，药物设计以及耐药性、药物发展及研究展望。关键词：头孢菌素；抗生素；发现；发展中图分类号：R978.1+1文献标识码：A文章编号：1001-8751(2014)

2、04-0154-05DOI:10.13461/j.cnki.wna.004747DiscoveryandDevelopmentofCephalosporinAntibioticsSunYang,WangYu-chi,ZhangChun-ran，TangKe-hui（SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,Chengdu610052）Abstract:Cephalosporinsarewidelyusedinclinicalpractice,thecurrentgl

3、obalheattheirresearchcontinuesunabated.Throughinspectionandexcerptscephalosporinsaspectsrelatedtotheextensiveliterature,outliningitshistory,thebasicstructure,mechanismofaction,drugdesignanddrugresistance,drugdevelopmentandresearchprospects.Keywords：cepha

4、losporins；antibiotics；discovery；development1头孢菌素类抗生素简介他们在来自撒丁岛的真菌培养液中分离得到了头孢头孢菌素类抗生素（Cephalosporinsantibiotics）菌素P，N和C。但是随后发现这些天然化合物并不是一类分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β－能作为有效的抗菌药使用，但是通过化学方法去除内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头其天然侧链可产生7-氨基头孢烷酸(7-ACA)(图1)，再孢烷酸(7-ACA)的衍生物，因此它们具有

5、相似的杀菌用人工合成的侧链对其进行进一步的修饰，可获得机制[1]。头孢菌素具有通过抑制细菌细胞壁的合成而抗菌活性。7-氨基头孢烷酸与青霉素类衍生物的基杀死细菌的能力，可引起细菌细胞壁的渗透裂解至本结构6-氨基青霉烷酸(6-APA)非常类似[1]。细菌死亡[2]。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有1959年，亚伯拉罕报道称头孢菌素C的N-苯基毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、乙酰基衍生物在抗金黄色葡萄球菌活性上比母体更过敏反应较青霉素类少见等优点，头孢菌素类被广有效，这个衍生物后来被命名为头孢苄

6、，即头孢罗泛应用于临床[3]。兰。牛津大学的科学家通过酸水解头孢菌素C得到2头孢菌素类抗生素的发现H2NHSH2NHS头孢菌素类的第一个化合物是由顶头孢分离而来。1945年，意大利科学家朱塞佩·布罗楚在萨丁岛NOCH3NOOCH3海岸一个排污出口处找到一株能产生抗菌物质的顶COOHOCOOH头孢[1]。科学家发现顶头孢的粗滤液可以抑制金黄色AB葡萄球菌的生长，他们从中发现了新的抗菌物质[3]。A：7-ACA；B:7–ADCA化学结构在英格兰，亚伯拉罕和牛顿进行了进一步的研究，图17-ACA和7–ADCA

7、化学结构收稿日期：2014-05-17作者简介：孙样，硕士研究生。主要从事药物质量控制和杂质研究。*,通讯作者：唐克慧，研究员，主要从事药物质量控制和杂质研究。国外医药抗生素分册2014年7月第35卷第4期.155.7-ACA，但是收率低于1%，这样的低收率难以用于类似物，两者互相竞争转肽酶的活性中心，故该转商业用途。礼来实验室发现了另一种化学方法可以肽作用可被头孢菌素类药物所抑制。所以头菌素类大大提高7-ACA的收率，该方法是基于裂解头孢菌药物只对生长繁殖期的细菌有抑制作用，而对不生素C的α-氨基己二

8、酰侧链得到7-ACA[4]（图1）。罗长状态的静止细胞几乎没有抑制作用[3]。伯特·莫兰的进一步研究使得由青霉素半合成3-脱乙尽管头孢菌素类抗生素的作用机制还不是完全酰-7-ACA（7–ADCA）（图1）变得容易，因为青清楚，但是大家一致认为当转肽酶与D-丙氨酰-D-丙霉素比头孢菌素更容易通过发酵得到，例如3-脱乙氨酸的氨基酸序列相互识别时，通过模仿化学反应酰-7-ACA（7–ADCA）可以通过青霉素V经7步反应过渡态而充分发挥了它们的作用